ミカトリオ配合錠

18.1 作用機序

テルミサルタンとして、以下の報告がある。 主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT1）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。AT1受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT1受容体から容易に解離しない。10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50%抑制する。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない27),28),29),30)。 アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa2+の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている31),32),33)。 ヒドロクロロチアジドとして、以下の報告がある。 腎遠位尿細管におけるNa＋とCl－の再吸収を抑制し、水の排泄を促進させる。炭酸脱水酵素阻害作用も有する。降圧作用は、初期には循環血流量の低下により、長期的には末梢血管の拡張によると考えられている34)。

18.2 降圧作用

1. 18.2.1覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンを1日1回経口投与し、5日間経時的に血圧を測定したところ、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンは、それぞれ単独投与により平均血圧が約25mmHg低下し、ほぼ同様の血圧低下作用を示した。次に、1mg/kgテルミサルタン、5mg/kgアムロジピン併用で1日1回5日間経口投与を行い、経時的に血圧を測定した。テルミサルタンとアムロジピンの併用投与による血圧に対する作用は、単独投与による血圧低下作用（約25mmHgの低下）に比べ、有意な血圧低下作用（約50mmHgの低下）がみられた35)。

2. 18.2.2覚醒下の雄性SHRを用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与した場合の降圧作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタン単独経口投与は投与5日目に36mmHgの最大降圧作用を示した。ヒドロクロロチアジドの単独投与では明らかな降圧作用は認められなかったが、テルミサルタンとの併用によりテルミサルタンの作用を明らかに増強し、最大降圧作用は53mmHgであった36)。

18.3 利尿作用

覚醒下の雄性SHRを用いて、3mg/kgのテルミサルタン、10mg/kgのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を5日間連続経口投与したときの利尿作用を検討した。その結果、3mg/kgのテルミサルタンの単独投与によっては尿量及び尿中電解質濃度（Na＋、K＋及びCl－）に有意な変化はみられなかった。一方、10mg/kgのヒドロクロロチアジドの単独投与によって、尿量、Na＋、K＋及びCl－の電解質濃度の明らかな増加がみられた。テルミサルタンを併用投与しても、ヒドロクロロチアジドの利尿作用はみられ、テルミサルタンはヒドロクロロチアジドの利尿作用にほとんど影響しなかった37)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

健康成人男子36例に本剤を1日1回10日間空腹時反復投与したときのテルミサルタン、アムロジピン、及びヒドロクロロチアジドの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった12)。

幾何平均値（幾何変動係数［%］） a）中央値（最小値-最大値） b）n=35

健康成人男子72例を対象とした本剤投与及びテルミサルタン/アムロジピン80mg/5mg配合剤とヒドロクロロチアジド12.5mgとの併用投与の生物学的同等性試験、並びに本剤投与及びテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mg配合剤とアムロジピン5mgとの併用投与の生物学的同等性試験において、本剤投与時の薬物動態パラメータは、併用投与時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤であることが確認されている13),14)。

2. 16.1.2配合剤有効成分間の相互作用

健康成人36例に本剤を1日1回10日間反復投与したときとテルミサルタン/アムロジピン80mg/5mg配合剤、もしくはテルミサルタン/ヒドロクロロチアジド80mg/12.5mg配合剤を反復投与したときとの間で薬物動態を比較した結果、本剤と各配合剤の薬物動態パラメータは類似しており、テルミサルタン、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドとの間に薬物動態に関する相互作用は認められなかった12)。 健康成人男女13例にテルミサルタン160mg注）とヒドロクロロチアジド25mg注）をそれぞれ単独に1日1回7日間反復投与したときと併用反復投与したときとの薬物動態を比較した結果、単独投与後と併用投与後の薬物動態パラメータはテルミサルタン、ヒドロクロロチアジドともに類似しており、併用投与による体内動態への影響は認められなかった15)（外国人データ）。 健康成人男子12例にアムロジピン10mg注）を単独に1日1回9日間反復投与したときとテルミサルタン120mg注）と併用反復投与したときとの薬物動態を比較した結果、単独投与後と併用投与後のアムロジピンの薬物動態パラメータは類似しており、テルミサルタン併用投与によるアムロジピンの体内動態への影響は認められなかった16)（外国人データ）。 健康成人男女36例にテルミサルタン80mgを単独に1日1回9日間反復投与したときとアムロジピン10mg注）と併用反復投与したときとの薬物動態を比較した結果、テルミサルタンの薬物動態パラメータは単独投与時と併用投与時とで類似しており、アムロジピン併用投与によるテルミサルタンの体内動態への影響は認められなかった17)（外国人データ）。 注）本剤の承認用量はテルミサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジドとして80mg/5mg/12.5mgである。

16.2 吸収

1. 16.2.1健康成人に14C-ヒドロクロロチアジド5mgを経口投与したとき、投与量の60～80%は消化管から吸収され、特に小腸上部での吸収が顕著であった18)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響 健康成人男性36例に本剤を食後に投与したとき、テルミサルタンのCmax及びAUC0-tzは空腹時と比較してそれぞれ69.8%及び36.3%、並びにヒドロクロロチアジドのCmaxが20.3%低下することが示された。ヒドロクロロチアジドのAUC0-tz並びにアムロジピンのCmax及びAUC0-tzには食事の影響は認められなかった14)。

16.3 分布

テルミサルタンのラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99%以上であった19),20),21)。 アムロジピンとヒト血漿蛋白との結合率は97.1%（in vitro、平衡透析法）であった。

16.4 代謝

テルミサルタンは主としてUGT酵素（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される。 アムロジピンの主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体である。 ヒドロクロロチアジドは生体内でほとんど代謝を受けない。

16.5 排泄

テルミサルタンは尿中にはほとんど排泄されず、大部分が胆汁を介して糞中に排泄される22),23)。 健康成人男子に14C-テルミサルタン40mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約0.5%及び102%であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された22)（外国人データ）。 アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg注）又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3%、144時間までに約8%であった。また2.5mg注）を1日1回14日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4%であった。 健康成人2例に14C-標識アムロジピン15mg注）を単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3%は尿中、23.4%は糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9%は未変化体であり、その他に9種の代謝物が認められた（外国人データ）。 なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。 ヒドロクロロチアジドとして、以下の報告がある。 ヒドロクロロチアジドは未変化体として尿中に排泄される18)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

テルミサルタンとして、以下の報告がある。 肝障害男性患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg注）を経口投与したとき、健康成人に比較しCmaxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった24)（外国人データ）。 注）肝障害のある患者に投与する場合のテルミサルタンの最大投与量は1日40mgであることから、テルミサルタン80mgを含有する本剤は肝障害のある患者には投与禁忌である。 アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 成人肝硬変患者（Child分類A、B）5例にアムロジピンとして2.5mg注）を単回投与した場合、健康成人に比べ、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、t1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった。 注）本剤の承認用量はテルミサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジドとして80mg/5mg/12.5mgである。

2. 16.6.2高齢者

アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 老年高血圧患者6例（男2例、女4例、平均年齢79.7歳）にアムロジピンとして5mgを単回、及び8日間反復投与した場合、単回投与時に若年健康者（男6例、平均年齢22.3歳）に比し、Cmax及びAUCは有意に高値を示したが、t1/2に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血清中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった。