パーキンソン病、パーキンソン症候群
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1閉塞隅角緑内障の患者［眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。］
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
レボドパ未服用患者： 通常成人に対し、レボドパ量として1回100～125mg、1日100～300mg経口投与よりはじめ、毎日又は隔日にレボドパ量として100～125mg宛増量し、最適投与量を定め維持量（標準維持量はレボドパ量として1回200～250mg、1日3回）とする。 なお、症状により適宜増減するが、レボドパ量として1日1500mgを超えないこととする。
レボドパ既服用患者： 通常成人に対し、レボドパ単味製剤の服用後、少なくとも8時間の間隔をおいてから、レボドパ1日維持量の約1/5量に相当するレボドパ量を目安として初回量をきめ、1日3回に分けて経口投与する。以後、症状により適宜増減して最適投与量を定め維持量（標準維持量はレボドパ量として1回200～250mg、1日3回）とするが、レボドパ量として1日1500mgを超えないこととする。
使用上の注意
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8.1閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい。
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8.2レボドパ製剤の長期投与により、次のような現象があらわれることがあるので、適切な処置を行うこと。
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8.2.1wearing off（up and down）現象があらわれた場合には、1日用量の範囲内で投与回数を増やす等の処置を行うこと。
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8.2.2on and off現象があらわれた場合には、維持量の漸減又は休薬を行う。症状悪化に際しては、その他の抗パーキンソン剤の併用等の処置を行うこと。
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8.3前兆のない突発的睡眠、傾眠、調節障害及び注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
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8.4*セレギリン塩酸塩等（B型モノアミン酸化酵素阻害剤）との併用に際しては、使用前に必ずセレギリン塩酸塩等の電子添文を参照すること。
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8.5レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等にこれらの症状について説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.6溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者
症状の悪化があらわれることがある。
- 9.1.2糖尿病の患者
血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。
- 9.1.3重篤な心・肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.4慢性開放隅角緑内障の患者
眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.5自殺傾向など精神症状のある患者
精神症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁分泌が抑制されるおそれがある。また、動物実験（ラット）でレボドパの乳汁移行が報告されている。
9.8 高齢者
不安、不眠、幻覚、血圧低下等の副作用があらわれるおそれがある。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| レセルピン製剤 テトラベナジン |
脳内ドパミンが減少し、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 脳内のドパミンを減少させてパーキンソン症状を悪化させる。 |
| 血圧降下剤 • メチルドパ水和物、レセルピン、節遮断剤 等 |
血圧降下剤の作用を増強することがある。 | 機序は不明であるが、レボドパに血圧降下作用があるためと考えられている。 |
| 抗精神病薬 • フェノチアジン系薬剤 （クロルプロマジン等） • ブチロフェノン系薬剤 （ハロペリドール等） • その他 （ペロスピロン等） |
本剤の作用が減弱することがある。 | これらの薬剤によりドパミン受容体が遮断される。 |
| 他の抗パーキンソン剤 • 抗コリン剤、アマンタジン塩酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩 |
精神神経系の副作用が増強することがある。 | 併用によりレボドパの効果増加につながるが、同時に精神神経系の副作用が増強される可能性もある。 |
| NMDA受容体拮抗剤 • メマンチン塩酸塩等 |
本剤の作用を増強するおそれがある。 | これらの薬剤により、ドパミン遊離が促進する可能性がある。 |
| パパベリン塩酸塩 | 本剤の作用が減弱するおそれがある。 | パパベリン塩酸塩が線条体にあるドパミンレセプターをブロックする可能性がある。 |
| 鉄剤 | 本剤の作用が減弱するおそれがある。 | キレートを形成し、本剤の吸収が減少するとの報告がある。 |
| イソニアジド | 本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 機序は不明であるが、イソニアジドによりドパ脱炭酸酵素が阻害されると考えられている。 |
| スピラマイシン | レボドパの血中濃度が低下し、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | カルビドパの吸収が阻害されることにより、レボドパの血中濃度が低下したとの報告がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| クームス試験の陽性例 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| ドパミン調節障害症候群 | 頻度不明 |
| のぼせ感 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安・焦燥感 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 不眠 | 頻度不明 |
| 不随意運動（31.8%） | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感・脱力感 | 1%未満 |
| 傾眠 | 1%未満 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 唾液分泌過多 | 頻度不明 |
| 嗄声 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嚥下障害 | 1%未満 |
| 妄想 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 心悸亢進 | 頻度不明 |
| 悪心（11.9%） | 頻度不明 |
| 抗DNA抗体の陽性例 | 頻度不明 |
| 振戦の増強 | 頻度不明 |
| 排尿異常 | 頻度不明 |
| 歩行障害 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 病的性欲亢進 | 頻度不明 |
| 病的賭博 | 頻度不明 |
| 痰・口腔内粘膜・汗・尿・便・唾液等の変色（黒色等） | 頻度不明 |
| 発汗 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 胸やけ | 頻度不明 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 頻度不明 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 見当識喪失 | 1%未満 |
| 視覚異常 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 顆粒球減少 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
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18.1.1レボドパは、パーキンソン病の病態生理に重要な関連を有するといわれるドパミンの前駆物質で、血液・脳関門を通過し脳内に取りこまれ、そこでドパミンに転換されて生理作用を発揮し、パーキンソン病及びパーキンソン症候群に効果をもたらすとされている7),8)。
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18.1.2カルビドパ水和物は、レボドパ脱炭酸酵素の阻害剤で、それ自体は血液・脳関門を通過せず、脳内へ移行しないため、これをレボドパとともに投与すると、レボドパの脳以外での脱炭酸反応を防ぎ、脳への移行を高める。また脳内に取りこまれたレボドパのドパミンへの転換には影響を及ぼさないため、脳内ドパミン量を増加させる9),10)。
18.2 レボドパの薬理
- 18.2.1γ運動ニューロンに対する作用
ペントバルビタール麻酔したネコを用い、尾状核、中脳網様体、大脳皮質、小脳前葉等を電気刺激することによって引起こされるγ運動ニューロン放電の促進が本剤の投与によって抑制された11)。
- 18.2.2薬剤その他処置に伴う無動、筋緊張亢進、振戦に対する作用
ラットのレセルピンによるせむし様姿勢及び筋緊張亢進、フィゾスチグミンによる無動又は寡動の症状、マウスのレセルピンによる無動又は寡動の症状にレボドパが拮抗することが認められた12)。 正常又は片側性脳損傷サルにα-メチル-チロシンを投与すると振戦及び緊張が誘発されるが、本剤の投与により短時間内に消失がみられた13)。
18.3 カルビドパ水和物の薬理
カルビドパ水和物は単独投与の場合、通常用量ではほとんど本剤自体としての薬理作用を示さない9)。
薬物動態
16.1 血中濃度
パーキンソン病患者3例にレボドパ250mgとカルビドパ25mgを経口併用投与した結果、最高血中ドパ濃度（投与後1～2時間値）はレボドパ250mg単独投与に比べ約4倍の高値を示し、投与5時間後もなお高濃度が維持されていた。一方、レボドパの主要代謝物であるドパミンの血中濃度は低下し、尿中ホモバニリン酸（HVA）の排泄量は減少した1)。
16.3 分布
- 16.3.1髄液中濃度
パーキンソン病患者3例にレボドパ250mgとカルビドパ25mgを経口併用投与したときの髄液中ドパミン濃度は4倍用量のレボドパ単独投与と同程度の最高濃度を示し、より持続性を示した2)。
- 16.3.2ラットにおける組織中濃度
ラットにカルビドパ水和物（25mg/kg）腹腔内投与30分後に14C標識レボドパ（50mg/kg）を経口投与し、投与30分、1、3、6及び24時間後に、脳・肝・腎・膵等の放射能活性を測定した結果、各臓器内のレボドパ濃度は、レボドパ単独投与に比べ上昇し、脳内濃度のピーク値は投与3時間後に示され、6時間後では約10倍の高濃度を示した。
- 16.3.3ラットにおける乳汁移行性
ラットに14C標識カルビドパ20mg/kgを静脈内投与したとき、投与2時間後において血漿中放射能濃度の約8%が乳汁中に認められた。
- 16.3.4カルビドパの血漿中蛋白結合率
ヒト血漿におけるカルビドパ1μg/mLの血漿蛋白結合率は36±1.6%であった（in vitro）。
16.4 代謝
代謝経路としては、カルビドパ水和物との併用によりレボドパの脱炭酸反応が抑制されるため、COMTによる3-O-メチルドパを経てホモバニリン酸（HVA）となる系が主と考えられた3)（in vitro）。
16.5 排泄
ラットにカルビドパ水和物5mg/kg腹腔内投与30分後に14C標識レボドパ50mg/kgを経口投与し、48時間後までの尿中及び糞中代謝物の放射能活性を測定した結果、尿中69%、糞中7%と大部分は尿中に排泄されることが示された。