トアラセット配合錠「サンド」

18.1 作用機序

1. 18.1.1トラマドール

ラット脳を用いたin vitro試験の結果から、トラマドールは中枢神経系で作用し、トラマドール及び活性代謝物M1のμ-オピオイド受容体への結合、並びにトラマドールによるノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用が、鎮痛作用に関与すると考えられる16),17) 。

2. 18.1.2アセトアミノフェン

ラットを用いたin vivo試験の結果から、アセトアミノフェンは主に中枢神経系で作用し、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体及びサブスタンスP受容体を介した一酸化窒素経路の阻害作用、脊髄のセロトニン受容体を介した間接的な作用などが、鎮痛作用に関与すると考えられる18),19) 。

18.2 鎮痛作用

1. 18.2.1マウスのアセチルコリン誘発ライジングにおいて、トラマドール塩酸塩とアセトアミノフェンの併用経口投与は、アイソボログラムによる解析の結果、相乗的にライジング反応を抑制することが示唆された20) 。ただし、ヒトにおいては本剤の相乗的な鎮痛作用は確認されていない。

2. 18.2.2アジュバント関節炎ラットにおいて、トラマドール塩酸塩（10mg/kg）とアセトアミノフェン（86.7mg/kg）の併用経口投与では、同用量の各薬物単独投与に比べて、温熱性及び機械刺激性痛覚過敏、並びに機械刺激性アロディニアを強く抑制した21) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1～3錠注1) （トラマドール塩酸塩として37.5、75及び112.5mg、アセトアミノフェンとして325、650及び975mg）を単回経口投与したとき、投与量にかかわらず、トラマドール【（±）-TRAM】及びアセトアミノフェンは速やかに吸収され、（±）-TRAM及びアセトアミノフェンの血漿中濃度はそれぞれ投与後約1～2時間及び約1時間にCmaxに達した後、それぞれ約5～5.5時間及び約3時間のT1/2で低下した。両薬物の薬物動態は用量比例性を示した。また、（±）-TRAMは速やかに活性代謝物O-脱メチルトラマドール【（±）-M1】に代謝され、（±）-M1の血漿中濃度は投与後約2時間にCmaxに達した後、約6.5時間のT1/2で低下した。血漿中（±）-TRAM及び（±）-M1の各鏡像異性体【（+）-体及び（-）-体】の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた1) 。

（N=8, 平均値（S.D.）, Tmax；中央値（範囲）） a：μg/mL b：μg・hr/mL

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1又は2錠（トラマドール塩酸塩として37.5又は75mg、アセトアミノフェンとして325又は650mg）を1日4回（6時間ごと）反復経口投与（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1錠：5日間、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠：3日間）したとき、血漿中（±）-TRAM及び（±）-M1濃度は反復経口投与開始後48時間までに、また血漿中アセトアミノフェン濃度は反復経口投与開始後24時間までに定常状態に達しており、蓄積性は認められなかった1) 。

（N=8, 平均値（S.D.）, Tmax；中央値（範囲）） a：μg/mL b：μg・hr/mL RA：蓄積率（最終投与後のAUCτ/初回投与時のAUC∞）

3. 16.1.3配合による影響

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠2錠（トラマドール塩酸塩として75mg、アセトアミノフェンとして650mg）、トラマドール塩酸塩2カプセル（75mg）又はアセトアミノフェン2カプセル（650mg）をそれぞれ単回経口投与したとき、トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠を投与したときの（±）-TRAM、（±）-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態パラメータは、トラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンをそれぞれ単独で投与したときと同様の値を示し、（±）-TRAM、（±）-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態にトラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンの配合による影響は認められなかった1) 。

4. 16.1.4生物学的同等性試験

トアラセット配合錠「サンド」とトラムセット配合錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トラマドール塩酸塩として37.5mg、アセトアミノフェンとして325mg）健康成人男性に絶食下単回経口投与して血漿中（±）-トラマドール及びアセトアミノフェン濃度を測定した。得られた（±）-トラマドール及びアセトアミノフェンの薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された2) 。

（Mean±S.D., n=24）

（Mean±S.D., n=24）

なお、血漿中濃度並びにAUC、Cmax等の薬物動態パラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事による影響

健康成人にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠3錠注1) （トラマドール塩酸塩として112.5mg、アセトアミノフェンとして975mg）を高脂肪食後及び空腹時にそれぞれ単回経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びアセトアミノフェンの薬物動態に食事による顕著な影響は認められなかった3) （外国人データ）。

16.3 分布

ヒト血漿蛋白結合率：（±）-TRAM（0.2～10μg/mL）及びアセトアミノフェン（280μg/mL）約20%4) （in vitro）

16.4 代謝

（±）-TRAMは主に肝臓でCYP2D6により活性代謝物（±）-M1に代謝される。また、その他の主な代謝経路は、肝臓でのCYP3A4によるN-脱メチル化、グルクロン酸抱合及び硫酸抱合である。アセトアミノフェンの主な代謝経路は、肝臓でのグルクロン酸抱合、硫酸抱合並びにCYP1A2、CYP2E1及びCYP3A4によるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの酸化及びそのグルタチオン抱合である5),6),7),8) 。

16.5 排泄

健康成人男性にトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1～3錠注1) を単回経口投与及びトラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合錠1回1又は2錠を1日4回（6時間ごと）反復経口投与したとき、（±）-TRAM、（±）-M1及びアセトアミノフェンの累積尿中排泄率（単回：投与後48時間、反復：最終投与後48時間）は、それぞれ投与量の18.2～20.3%、9.4～14.8%及び2.6～3.3%であり、投与量及び反復投与による影響は認められなかった1) 。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害

2. (1)トラマドール

肝硬変患者にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのAUC∞は顕著に増加し、T1/2は約2.6倍に延長した9) （外国人データ）。

2. (2)アセトアミノフェン

肝機能障害患者（軽度～中等度：9例、高度：5例）にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血漿中アセトアミノフェンのAUC6hrは約1.7倍増加し、T1/2は約2時間延長した10) （外国人データ）。

2. 16.6.2腎機能障害

3. (1)トラマドール

腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）21例にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのT1/2及びAUC∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった9) （外国人データ）。

2. (2)アセトアミノフェン

腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30mL/min以下）13例にアセトアミノフェン1000mgを経口投与したとき、投与8～24時間後の血漿中アセトアミノフェンのT1/2は健康成人（4.9時間）と比較して11.7時間に延長し、AUC8-24hrも約1.9倍増加した11) （外国人データ）。

注1)本剤の承認された1回最高用量は2錠である。