ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」

18.1 作用機序

ロフラゼプ酸エチルは消化管や肝で速やかに代謝され、活性代謝物であるM-1及びM-2がベンゾジアゼピン受容体に結合し、抑制性神経伝達物質GABAのシナプス伝達を増強する結果、抗不安作用等の中枢神経作用を発揮すると考えられる5)。

18.2 薬理作用

ロフラゼプ酸エチルはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤に共通した中枢神経作用を有しているが、その作用強度や薬理学的プロフィールは他のベンゾジアゼピン系薬剤とは異なっている。鎮静作用、意識水準の低下、筋弛緩作用及び協調運動抑制作用は比較的弱い反面、抗痙攣作用や抗コンフリクト作用が強い5)。

1. 18.2.1抗コンフリクト作用

抗コンフリクト作用は5mg/kgで認められ、その強度はジアゼパムの2倍、ロラゼパムの8倍であった（ラット）7)。

2. 18.2.2馴化静穏作用

嗅球摘出及び中脳縫線核破壊により誘発される攻撃行動（muricide）に対する抑制作用は、それぞれロラゼパムの1/6及び1/4で、ジアゼパムとほぼ同等であった（ラット）7)。

3. 18.2.3抗痙攣作用

抗ペンテトラゾール痙攣作用はロラゼパムと同等で、ジアゼパムの7倍であった（マウス）7)。

4. 18.2.4麻酔・睡眠増強作用

チオペンタール麻酔増強作用はロラゼパムの1/4で、ジアゼパムの1/2であった（マウス）。 ベンゾジアゼピン系睡眠導入薬で特に強く発現するクロルプロチキセン睡眠増強作用は弱く、ニトラゼパムの1/14であった（マウス）7),8)。

5. 18.2.5筋弛緩作用・協調運動抑制作用

傾斜板法による筋弛緩作用はジアゼパムとほぼ同等であった（マウス）。回転棒法による協調運動抑制作用は極めて弱く、ロラゼパムの1/7で、ジアゼパムの1/4であった（マウス）7),8)。

6. 18.2.6運動系機能に及ぼす影響

脊髄多シナプス反射及び後根反射電位並びに除脳固縮による頸部筋放電に対する作用は、いずれもジアゼパムより弱かった（ネコ）8)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人（n＝5）にロフラゼプ酸エチル2mgを経口投与した時の薬物動態パラメータは表1のとおりであった1)。

Mean±S.D.

連続投与時の血漿中濃度は1～3週間程度で定常状態に到達すると考えられており、蓄積性は認められなかった2)。

2. 16.1.2生物学的同等性試験

• 〈ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」〉

ロフラゼプ酸エチル錠1mg「サワイ」とメイラックス錠1mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ロフラゼプ酸エチルとして1mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物（M-1体（エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体）及びM-2体（M-1体の脱炭酸体））の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された3)。

（Mean±S.D.）

• 〈ロフラゼプ酸エチル錠2mg「サワイ」〉

ロフラゼプ酸エチル錠2mg「サワイ」とメイラックス錠2mgを健康成人男子にそれぞれ1錠（ロフラゼプ酸エチルとして2mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、活性代謝物（M-1体（エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体）及びM-2体（M-1体の脱炭酸体））の血漿中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された4)。

（Mean±S.D.）

血漿中濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1生物学的利用度（吸収率）

健康成人にロフラゼプ酸エチル2mgを経口投与及び静脈内投与し、それらのAUC（M-1注1)+M-2注2)）から求めた吸収率は69±8%であった5)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合

限外濾過法により測定したヒト血清蛋白との結合率は表4のとおりであった1)（in vitro）。

16.4 代謝

ロフラゼプ酸エチルは経口投与後速やかに吸収され、消化管通過時や肝によって初回通過効果を受け、未変化体は血中から検出されず、活性代謝物M-1注1）及びM-2注2）として血中に存在した。M-2注2）からM-3注3）の代謝には、主にCYP3A4が関与している1),6)。

16.5 排泄

尿中には、投与後14日間で投与量の50％が排泄（同定）され、主要尿中代謝物はM-3注3)の抱合体であった1)。

注1）エチルエステル基が加水分解されたカルボン酸体 注2）M-1の脱炭酸体 注3）M-2の3位水酸化体