レズロック錠200mg

18.1 作用機序

Rho-associated coiled-coil containing protein kinase（ROCK）2は、T細胞受容体シグナル伝達を含むT細胞免疫応答の調整、細胞骨格系再構築及びエフェクターT細胞の機能獲得において中心的な役割を果たすRho GTPaseシグナル伝達経路の下流に存在する分子である19)。 ベルモスジルはROCK2に選択的に結合し、ROCK2のキナーゼ活性を阻害した8),20)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1T細胞免疫応答の調整作用

ヒト末梢血単核細胞を用いたin vitro試験において、ベルモスジルは、CD4陽性ナイーブT細胞の自己免疫応答に関与するヘルパーT17細胞（Th17細胞）への分化及び濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）への分化を抑制し、免疫抑制に関与する制御性T細胞（Treg細胞）への分化を亢進した20),21)。また、ベルモスジルは、炎症性サイトカイン産生を抑制し、抗炎症性サイトカイン産生を亢進した20)。

2. 18.2.2抗線維化作用

In vitro試験において、ベルモスジルは、LL-24ヒト肺線維芽細胞株の線維化形成に関与するコラーゲン産生を阻害した22)。また、WI-38ヒト肺線維芽細胞株及びHT-1080ヒト結合組織線維肉腫細胞株のコラーゲン産生に関与する線維化促進シグナル伝達を阻害した23)。 In vitro試験において、ベルモスジルは、NIH3T3マウス線維芽細胞株の増殖を抑制した23)。 In vivo試験において、ベルモスジルは、ブレオマイシン誘発肺線維症モデル（C57BL/6マウスにブレオマイシンを気管内投与）での肺線維化を抑制した24)。

3. 18.2.3慢性移植片対宿主病に対する作用

In vivo試験において、ベルモスジルは、T細胞及びB細胞が発症に関与するマウス慢性移植片対宿主病モデル（C57BL/6マウスの骨髄細胞をB10.BRマウスに移植、又はB10.D2マウスの骨髄細胞とT細胞をBALB/cマウスに移植）での慢性移植片対宿主病症状（細気管支閉塞に伴う肺機能低下、肺線維化又は皮膚スコア）を改善した25),26)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与（健康成人）

日本人健康成人男性（6例）にベルモスジルを7日間、200mg1日1回、200mg1日2回又は400mg1日1回注1)食事摂取5分後に反復経口投与したときの投与7日目のベルモスジルのTmaxは2～4時間、T1/2は6～10時間であった。いずれの用法・用量においてもトラフ値は投与3日目以降でほぼ一定の値を示し、定常状態となった1)。

Mean±S.D.、－：算出せず a）中央値［最小値,最大値］ b）1日1回投与はAUC0-24hr、1日2回投与はAUC0-12hr

2. 16.1.2単回及び反復投与（慢性移植片対宿主病患者）

外国人慢性移植片対宿主病患者（10例）にベルモスジルを200mg1日1回又は1日2回食事中又は食後5分以内に反復経口投与したとき、血漿中ベルモスジル濃度は、投与後2～4時間（中央値）に最高濃度に達し、徐々に減少した2)。

Mean±S.D.（n） a）中央値［最小値,最大値］ b）1日1回投与はAUC0-24hr、1日2回投与はAUC0-12hr c）2例の個別値 d）1例の個別値

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

日本人健康成人男性（18例）を対象とした食事の影響試験において、通常食摂取5分後又は30分後に単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞は、空腹時に投与したときに比べ約2倍であった。通常食摂取30分後に単回投与したときのCmax及びAUC0-∞は、通常食摂取5分後に比べ、Cmaxは1.28倍であったが、AUC0-∞は1.05倍であり大きな差はなかった。食事の種類（高脂肪食又は通常食）によっても、薬物動態に大きな差はなかった3)。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

健康成人男性（5例）に［14C］ベルモスジル溶液100μgを単回静脈内投与（15分点滴投与）注1)及びベルモスジル200mgを食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルの絶対的バイオアベイラビリティは63.7%であった4)（外国人データ）。

16.3 分布

健康成人男性（5例）に［14C］ベルモスジル溶液100μgを単回静脈内投与（15分点滴投与）注1)したときのベルモスジルの定常状態の分布容積は53.2Lであった4)。ベルモスジル（0.2～2μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は99.83～99.90%であった5)（in vitro）。また、ベルモスジルのヒト血液／血漿中濃度比は0.71であった6)（in vitro）。

16.4 代謝

ベルモスジルは主にCYP3A4により代謝され、またCYP2C8、CYP2D6及びUGT1A9も関与している7)（in vitro）。 血漿中の主な代謝物は、ベルモスジル、ベルモスジルグルクロン酸抱合体及び加水分解体（M2）/O-脱アルキルベルモスジル硫酸抱合体であった。尿中には主にベルモスジルグルクロン酸抱合体が、糞中には主にM2/O-脱アルキルベルモスジル硫酸抱合体、ベルモスジル、ベルモスジル一水酸化体が検出された4)（外国人データ）。 M2のRho-associated coiled-coil containing protein kinase（ROCK）2阻害活性は、ベルモスジルの約1/8であった8)（in vitro）。

16.5 排泄

健康成人男性に［14C］ベルモスジル200mg（カプセル）を食後に経口投与したとき、投与216時間後までに投与された放射能の84.6%が糞中に、3.98%が尿中に排泄された。糞中総放射能の約30%がベルモスジルであったが、尿中にはベルモスジルは認められなかった4)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

肝機能正常者14例、軽度肝機能低下者（Child-Pugh A）8例、中等度肝機能低下者（Child-Pugh B）8例及び重度肝機能低下者（Child-Pugh C）6例にベルモスジル200mgを単回経口投与したときの軽度肝機能低下者、中等度肝機能低下者及び重度肝機能低下者におけるCmax及びAUC0-∞の幾何最小二乗平均の肝機能正常者に対する比（90%信頼区間）は、Cmaxではそれぞれ1.20（0.91,1.58）、0.944（0.60,1.48）及び1.32（0.90,1.94）、AUC0-∞ではそれぞれ1.36（0.83,2.21）、1.51（0.98,2.33）及び4.21（2.20,8.06）であり、重度肝機能低下者におけるAUC0-∞は、肝機能正常者に比べ高かった9)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1リファンピシン（CYP3A4誘導剤）

健康成人（32例）にリファンピシン600mgを1～9日目の空腹時に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを10日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.41倍及び0.28倍であった10)（外国人データ）。

2. 16.7.2ラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）

健康成人（33例）にラベプラゾール20mgを1～3日目は1日2回食後、4日目は1日1回空腹時に反復経口投与し、本剤200mgを4日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.13倍及び0.20倍であった10)（外国人データ）。

3. 16.7.3オメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）

健康成人（38例）にオメプラゾール20mgを1～4日目の空腹時に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを4日目の食後に1日2回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax（ベルモスジル投与1回目）及びAUC0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.32倍及び0.54倍であった10)（外国人データ）。

4. 16.7.4ダビガトランエテキシラート（P-gp基質）

健康成人（19例）に本剤200mgを1～8日目の食後に1日1回反復経口投与し、ダビガトランエテキシラート75mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ダビガトランのCmax及びAUC0-lastは、ダビガトラン単独投与時と比べそれぞれ2.36倍及び2.15倍であった11)（外国人データ）。

5. 16.7.5ロスバスタチン（BCRP/OATP1B1基質）

健康成人（14例）に本剤200mgを1～8日目の食後に1日1回反復経口投与し、ロスバスタチン10mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ロスバスタチンのCmax及びAUC0-lastは、ロスバスタチン単独投与時と比べそれぞれ3.59倍及び4.62倍であった11)（外国人データ）。

6. 16.7.6エファビレンツ（中程度のCYP3A4誘導剤）

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、エファビレンツ600mgを1～16日目に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを8日目に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.81倍及び0.65倍と推定された12)。

7. 16.7.7ミダゾラム（CYP3A基質）

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤200mgを1～14日目に1日1回反復経口投与し、ミダゾラム3mgを9日目に単回経口投与したとき、ミダゾラムのCmax及びAUC0-∞は、ミダゾラム単独投与時と比べそれぞれ1.32倍及び1.64倍と推定された13)。

8. 16.7.8その他の薬剤

9. (1)イトラコナゾール（CYP3A4阻害剤）

健康成人（35例）にイトラコナゾール200mgを1～9日目の食後に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを8日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ1.20倍及び1.25倍であった10)（外国人データ）。

2. (2)ラルテグラビル（UGT1A1基質）

健康成人（19例）に本剤200mgを1～6日目の食後に1日1回反復経口投与し、ラルテグラビル400mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ラルテグラビルのCmax及びAUC0-lastは、ラルテグラビル単独投与時と比べそれぞれ0.87倍及び0.95倍であった。また、ラルテグラビルグルクロン酸抱合体のCmax及びAUC0-lastはそれぞれ0.58倍及び0.60倍であった11)（外国人データ）。

3. (3)カフェイン（CYP1A2基質）

生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤200mgを1～14日目に1日1回反復経口投与し、カフェイン150mgを9日目に単回経口投与したとき、カフェインのCmax及びAUC0-∞は、カフェイン単独投与時と比べそれぞれ1.08倍及び1.58倍と推定された13)。

4. (4)In vitro試験

ベルモスジルはCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、P-gp、BCRP、OATP1B1、MATE1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示した14),15),16)。

注1)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人及び12歳以上の小児にはベルモスジルとして200mgを1日1回食後に経口投与する。併用薬に応じて、効果不十分な場合に1回200mg1日2回投与に増量できる。」である。