ライゾデグ配合注フレックスタッチ（インスリンデグルデク（遺伝子組換え）/インスリンアスパルト（遺伝子組換え））添付文書・禁忌・副作用情報

効能・効果

インスリン療法が適応となる糖尿病

用法・用量

本剤は、超速効型インスリン（インスリンアスパルト）と持効型インスリン（インスリンデグルデク）を3：7のモル比で含有する溶解インスリン製剤である。通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日1～2回皮下注射する。1日1回投与のときは、主たる食事の直前に投与し、毎日一定とする。1日2回投与のときは、朝食直前と夕食直前に投与する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。但し、必要により上記用量を超えて使用することがある。

使用上の注意

8.1低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること。
8.2低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
8.3肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。
8.4急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。
8.5本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
8.6本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
8.7*同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、以下の点を患者に指導すること。・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から2～3cm離すこと。・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。
8.8*皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがある。血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと。血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1手術、外傷、感染症等の患者

インスリン需要の変動が激しい。

9.1.2低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全・下痢、嘔吐等の胃腸障害・飢餓状態、不規則な食事摂取・激しい筋肉運動・過度のアルコール摂取者

9.1.3食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤を服用中の患者

本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1重度の腎機能障害患者

低血糖を起こすおそれがある。

9.3 肝機能障害患者

9.3.1重度の肝機能障害患者

低血糖を起こすおそれがある。

9.5 妊婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を妊婦に投与した臨床試験成績は得られていない。

9.6 授乳婦

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は国内で実施していない。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

相互作用

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬ビグアナイド薬スルホニルウレア薬速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害薬チアゾリジン薬 DPP-4阻害薬 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害薬等	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強される。
モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する。
三環系抗うつ剤ノルトリプチリン塩酸塩等	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。
サリチル酸誘導体アスピリンエテンザミド	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有する。また、末梢で弱いインスリン様作用を有する。
抗腫瘍剤シクロホスファミド水和物	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。
β-遮断剤プロプラノロール塩酸塩アテノロールピンドロール	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また、低血糖に対する交感神経系の症状(振戦、動悸等)をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。
クマリン系薬剤ワルファリンカリウム	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序不明
クロラムフェニコール	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序不明
ベザフィブラート	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。
サルファ剤	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。
シベンゾリンコハク酸塩ジソピラミドピルメノール塩酸塩水和物	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン分泌作用を認めたとの報告がある。
チアジド系利尿剤トリクロルメチアジド	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。
副腎皮質ステロイドプレドニゾロントリアムシノロン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。
ACTH テトラコサクチド酢酸塩	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加する。糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。
アドレナリン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する。
グルカゴン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する。
甲状腺ホルモンレボチロキシンナトリウム水和物	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する。
成長ホルモンソマトロピン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。
卵胞ホルモンエチニルエストラジオール結合型エストロゲン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
経口避妊薬	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
ニコチン酸	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。
濃グリセリン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。
イソニアジド	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する。
ダナゾール	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン抵抗性を増強するおそれがある。
フェニトイン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン分泌抑制作用を有する。
蛋白同化ステロイドメテノロン	血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序不明
ソマトスタチンアナログ製剤オクトレオチド酢酸塩ランレオチド酢酸塩	血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。

副作用

その他の副作用

副作用名	頻度
ALTの上昇等）	頻度不明
アレルギー	頻度不明
じん麻疹	頻度不明
そう痒	頻度不明
そう痒感	頻度不明
めまい注2)	頻度不明
リポジストロフィー（皮下脂肪の萎縮・肥厚等）	頻度不明
体重増加注2)	頻度不明
倦怠感注2)	頻度不明
呼吸困難注2)	頻度不明
嘔吐注2)	頻度不明
嘔気注2)	頻度不明
増悪	頻度不明
多汗注2)	頻度不明
屈折異常注2)	頻度不明
抗インスリン抗体産生に伴う血糖コントロール不良	頻度不明
振戦注2)	頻度不明
治療後神経障害注2)（主に有痛性）	頻度不明
注射部位反応注3)（疼痛	頻度不明
浮腫注2)	頻度不明
発熱注2)	頻度不明
発疹注2)	頻度不明
白内障注2)	頻度不明
皮膚アミロイドーシス	頻度不明
硬結等）	頻度不明
空腹感注2)	頻度不明
糖尿病網膜症の顕在化	頻度不明
肝機能異常注2)（AST	頻度不明
腹痛注2)	頻度不明
血中ケトン体増加注2)	頻度不明
血圧降下注2)	頻度不明
血小板減少注2)	頻度不明
頭痛	頻度不明
食欲不振注2)	頻度不明

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

本剤は持効型のインスリンデグルデクと超速効型のインスリンアスパルトを含有するインスリン製剤である。本剤は、製剤中でインスリンデグルデクが可溶性で安定なダイヘキサマー、インスリンアスパルトが可溶性で安定なヘキサマーとして存在するよう最適化されている。インスリンアスパルトヘキサマーは、投与後ただちに皮下組織においてモノマーに解離し、速やかに毛細血管に吸収される。インスリンデグルデクダイヘキサマーは、投与後毛細血管に吸収されない分子サイズの可溶性マルチヘキサマーを皮下で形成する。マルチヘキサマーは一時的に皮下組織にとどまり、そこからインスリンデグルデクモノマーが解離し、緩徐にかつ持続的に皮下組織から循環血中へ移行する。さらに、持続化への寄与の程度は小さいが、脂肪酸の一部を介してアルブミンと結合する13) 。これにより、本剤のBolus画分（インスリンアスパルト）とBasal画分（インスリンデグルデク）の作用が明らかに区別される。本剤の主な薬理作用は、グルコース代謝の調節である。本剤を含むインスリン製剤は、インスリンレセプターに結合し、特異的な作用を発現する。インスリンレセプターに結合したインスリンは、骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進し、また肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。さらに、脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し、蛋白質合成を促進する14) 。

薬物動態

16.1 血中濃度

本剤は、2つの画分（インスリンデグルデクとインスリンアスパルト）の作用プロファイルを併せ持つ製剤である。

16.1.1日本人1型糖尿病患者における本剤単回投与後のインスリンアスパルトの薬物動態

1型糖尿病患者21例に本剤0.5単位/kgを単回皮下投与し、インスリンアスパルト（本剤の超速効型画分）の薬物動態プロファイルを検討した。インスリンアスパルトの速やかに血中に吸収される特性は本剤においても認められた。インスリンアスパルトは投与後10分に血中に認められ、投与後72分に最高血中濃度に達した2) 。

16.1.2日本人1型糖尿病患者におけるインスリンデグルデク反復投与後の定常状態でのインスリンデグルデクの薬物動態

1型糖尿病患者22例にインスリンデグルデク0.4単位/kgを1日1回6日間皮下投与し、インスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の薬物動態プロファイルを検討した。インスリンデグルデクの血中濃度は投与後2～3日で定常状態に達した。定常状態のインスリンデグルデクの半減期は約18時間であった3) 。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1腎機能障害患者におけるインスリンデグルデク単回投与後のインスリンデグルデクの薬物動態

腎機能障害の程度の異なる患者［クレアチニンクリアランス（mL/min）に基づく分類。軽度（50以上80以下）、中等度（30以上50未満）、重度（30未満）、末期（血液透析を必要とする患者）］にインスリンデグルデク0.4単位/kgを単回投与し、インスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の薬物動態を比較した。腎機能障害患者と健康成人の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった7) （外国人データ）。

	AUC0-120h,SD比［90%信頼区間］
軽度/正常	1.12［0.77；1.63］
中等度/正常	1.12［0.78；1.60］
重度/正常	1.20［0.83；1.74］
末期/正常注4)	1.02［0.74；1.40］

注4)末期腎疾患を有する患者については、投与後68時間までの測定に基づき算出したAUC0-∞,SD

正常n=6、軽度n=6、中等度n=6、重度n=6、末期n=6

16.6.2肝機能障害患者におけるインスリンデグルデク単回投与後のインスリンデグルデクの薬物動態

肝機能障害の程度の異なる患者［Child-Pugh scoresに基づく分類。軽度：Grade A（5～6ポイント）、中等度：Grade B（7～9ポイント）、重度：Grade C（10～15ポイント）］にインスリンデグルデク0.4単位/kgを単回投与し、インスリンデグルデク（本剤の持効型画分)の薬物動態を比較した。肝機能障害患者と健康成人のインスリンデグルデクの薬物動態プロファイルに違いは認められなかった8) （外国人データ）。

	AUC0-120h,SD比［90%信頼区間］
軽度/正常	0.95［0.77；1.16］
中等度/正常	1.00［0.82；1.22］
重度/正常	0.92［0.74；1.14］

正常n=6、軽度n=6、中等度n=6、重度n=6

16.6.3小児における本剤単回投与後のインスリンアスパルト及びインスリンデグルデクの薬物動態

小児（8～11歳：平均年齢10.3歳）、青年期（12～17歳：平均年齢14.7歳）及び成人（18～57歳：平均年齢25.1歳）の1型糖尿病患者に本剤0.5単位/kgを単回皮下投与し、本剤投与後の薬物動態を検討した。成人患者において認められたインスリンアスパルト（本剤の超速効型画分）の速やかに血中に吸収される特性は、小児及び青年期患者においても認められた。インスリンアスパルトの曝露量及び最高血中濃度は成人患者より小児患者において大きく、成人患者と青年期患者で同様であった。また、成人患者で認められたインスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の長い薬物動態プロファイルは小児及び青年期患者においても認められた。単回投与後のインスリンデグルデクの総曝露量は成人患者より小児及び青年期患者において大きかった6) （外国人データ）。

インスリンアスパルト画分	AUC0-12h,SD 比［95%信頼区間］	Cmax,SD 比［95%信頼区間］
小児/成人	1.69［1.02；2.80］	1.66［1.10；2.51］
青年/成人	1.14［0.76；1.69］	1.16［0.84；1.61］
インスリンデグルデク画分	AUC0-∞,SD 比［95%信頼区間］	Cmax,SD 比［95%信頼区間］
小児/成人	1.42［0.94；2.16］	1.38［1.09；1.76］
青年/成人	1.23［0.96；1.58］	1.16［0.95；1.42］

本剤0.5単位/kg：インスリンアスパルト0.15単位/kg及びインスリンデグルデク0.35単位/kgに相当小児n=12、青年n=13、成人n=13

16.6.4高齢者における薬物動態

（1）本剤単回投与後のインスリンアスパルトの薬物動態若年（19～33歳：平均年齢25.4歳）及び高齢（65～79歳：平均年齢68.2歳）の1型糖尿病患者に本剤0.5単位/kgを単回投与し、本剤投与後の薬物動態を検討した。インスリンアスパルト（本剤の超速効型画分）の速やかに血中に吸収される特性は、高齢者においても認められ、若年者及び高齢者の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった4) （外国人データ）。

本剤 0.5単位/kg
AUC0-12h,SD比（高齢者/若年者）［95%信頼区間］
1.27［0.97；1.65］

本剤0.5単位/kg：インスリンアスパルト0.15単位/kg及びインスリンデグルデク0.35単位/kgに相当若年者n=13、高齢者n=14

（2）インスリンデグルデク反復投与後の定常状態でのインスリンデグルデクの薬物動態若年（19～34歳：平均年齢27.1歳）及び高齢（65～78歳：平均年齢67.8歳）の1型糖尿病患者にインスリンデグルデク0.4単位/kgを1日1回6日間投与し、インスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の定常状態における薬物動態を検討した。インスリンデグルデクの平坦で安定した薬物動態プロファイルは高齢者においても認められ、若年者及び高齢者の薬物動態プロファイルに違いは認められなかった5) （外国人データ）。

インスリンデグルデク 0.4単位/kg
AUCτ,SS比（高齢者/若年者）［95%信頼区間］
1.04［0.73；1.47］

若年者n=13、高齢者n=13

16.8 その他

16.8.1日本人1型糖尿病患者における本剤単回投与後の薬力学的作用

1型糖尿病患者21例に本剤0.5単位/kgを単回皮下投与し、本剤の薬力学的プロファイル［24時間平均グルコース注入速度（グルコースクランプにおけるGIR）推移プロファイル］を検討した。本剤の血糖降下作用は、インスリンアスパルト（本剤の超速効型画分）とインスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の作用プロファイルを反映した2つの画分に区別された（図参照）。本剤は、投与後速やかに作用を発現し、約2時間後にGIRが最大に達した。本剤の単回投与後の作用持続時間は24時間を超えていた2) 。

16.8.2日本人1型糖尿病患者におけるインスリンデグルデク反復投与後の定常状態でのインスリンデグルデクの薬力学的作用

1型糖尿病患者22例にインスリンデグルデク0.4単位/kgを1日1回6日間皮下投与し、インスリンデグルデク（本剤の持効型画分）の薬力学的プロファイルを検討した。定常状態におけるインスリンデグルデクの24時間平均グルコース注入速度（グルコースクランプにおけるGIR）推移プロファイルから、インスリンデグルデクの血糖降下作用は一定であり、平坦で安定していることが示された。 1回の投与間隔（24時間）でのインスリンデグルデクの血糖降下作用は、投与開始後～12時間及び投与後12時間以降で同様であった。インスリンデグルデクの作用持続時間は長く、検討したすべての患者において26時間を超えていた3) 。

ライゾデグ配合注 フレックスタッチ

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）