メフィーゴパック

18.1 作用機序

1. 18.1.1ミフェプリストン

プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体及びアンドロゲン受容体に結合親和性を有し、それぞれの受容体に対してアンタゴニスト作用を示す18),19)。また、抗エストロゲン様作用を示す20)。人工妊娠中絶には、プロゲステロン受容体に対するアンタゴニスト作用に基づく子宮内膜の肥厚及び分化の抑制並びに脱落膜形成の抑制、妊娠維持の阻害や子宮頸管の熟化作用が寄与する21),22)。

2. 18.1.2ミソプロストール

プロスタノイド受容体EP3に結合親和性を有し、当該受容体に対してアゴニスト作用を示す23)。人工妊娠中絶には、子宮頸管の熟化や子宮筋の収縮が寄与する23),25)。

18.2 子宮内膜に対する作用

ミフェプリストンは、ウサギにおいて、プロゲステロンによる子宮内膜の肥厚及び分化を抑制した26)。ミフェプリストンは、マウスにおいて、プロゲステロンによる子宮内膜の脱落膜反応を抑制した27)。

18.3 子宮頸管熟化作用

妊娠マウスにおいて、ミフェプリストン投与後に摘出した子宮頸管の湿重量を増加させ、子宮頸管のコラーゲン繊維を減少させた22)。妊娠マウスにおいて、ミソプロストール投与後に摘出した子宮頸管標本の開口度及び伸展度を増加させた23)。

18.4 子宮収縮作用

ミソプロストールは、妊娠中のヒト又はモルモットから摘出した子宮筋標本において、プロスタノイド受容体EP3を介し子宮筋を収縮した24),28)（in vitro）。

18.5 妊娠動物に対する作用

ミフェプリストンは、妊娠動物（マウス、ラット、モルモット、イヌ及びサル）において、流産や早産を誘発する妊娠維持の阻害作用を示した29)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

2. (1)ミフェプリストンの血中濃度

日本人健康成人女性を対象にミフェプリストン200mgを単回経口投与したとき、血漿中ミフェプリストン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。 ミフェプリストン50mg、100mg及び200mgを単回経口投与したときの血漿中ミフェプリストンのCmax及びAUC0-∞は、50～200mgの用量範囲で用量比を下回って増加した。

（平均値＋標準偏差、n=12）

N：被験者数、平均値（Mean）±標準偏差（SD）、tmaxは中央値（最小値,最大値）

2. (2)ミソプロストール遊離酸の血中濃度

日本人健康成人女性を対象にミソプロストール800µgを単回バッカル投与したとき、血漿中ミソプロストール遊離酸濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。 ミソプロストール200µg、400µg及び800µgを単回バッカル投与したときの血漿中ミソプロストール遊離酸のCmax及びAUC0-∞は、200～800µgの用量範囲で投与量に比例して増加した。

（平均値＋標準偏差、n=12）

N：被験者数、平均値（Mean）±標準偏差（SD）、tmaxは中央値（最小値,最大値）

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

2. (1)ミフェプリストン

ミフェプリストン20mg投与後、絶対バイオアベイラビリティは69%である3)。（外国人データ）

2. 16.2.2食事の影響

3. (1)ミフェプリストン

日本人健康閉経女性を対象にミフェプリストン200mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して、ミフェプリストンのCmaxは、1.03倍、AUC0-∞は0.90倍であった4)。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合

2. (1)ミフェプリストン

ミフェプリストンのヒト血漿中蛋白結合率は99.5%であり、主な結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖タンパク（AAG）であった5)。

2. (2)ミソプロストール

ミソプロストール遊離酸のヒト血漿中蛋白結合率は81-88%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった6)。

2. 16.3.2乳汁移行性

3. (1)ミフェプリストン

授乳中の健康成人女性にミフェプリストン600mgを単回経口投与したとき、投与6日後までミフェプリストンが乳汁中に検出されたが、ミフェプリストン200mgを単回経口投与したとき、乳汁中のミフェプリストンは検出下限未満であった7)。（外国人データ）

2. (2)ミソプロストール

授乳中の健康成人女性にミソプロストール200又は600µgを単回経口投与したとき、乳汁中にミソプロストール遊離酸が検出され、投与5時間後には乳汁中からほとんど消失した8),9)。（外国人データ）

16.4 代謝

1. 16.4.1ミフェプリストン

ミフェプリストンの主な代謝経路は肝臓における酸化的代謝であり、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験から、ミフェプリストンの脱メチル化及びヒドロキシル化にはCYP3Aが主に関与することが示された10)。

2. 16.4.2ミソプロストール

血漿中で速やかにミソプロストール遊離酸に代謝される。ミソプロストール遊離酸の主な代謝経路は肝臓におけるα鎖のβ酸化、β鎖のω酸化、及び還元である11)。

16.5 排泄

1. 16.5.1ミフェプリストン

3H-標識ミフェプリストンを単回経口投与後、6～7日間で糞便中に90%が排泄された3)。（外国人データ）

2. 16.5.2ミソプロストール

3H-標識ミソプロストールを単回経口投与した2つの臨床試験において、総放射能の63.7%及び73.2%が尿中に排泄された6)。（外国人データ）

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

2. (1)ミフェプリストン

中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する女性8例にミフェプリストン200mgを単回経口投与したとき、正常肝機能を有する女性と比較して、ミフェプリストンのCmaxは51%低下し、AUC0-infは43%低下した12)。なお、血漿中蛋白非結合形のミフェプリストン濃度は測定されていない。また、軽度及び重度の肝機能障害（Child-Pugh分類A及びC）を有する患者にミフェプリストンを投与したときの血中濃度に関するデータは得られていない。（外国人データ）

16.7 薬物相互作用

• 〈ミフェプリストン〉

1. 16.7.1イトラコナゾール

健康成人女性18例にCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール200mgを反復経口投与後、イトラコナゾールと併用してミフェプリストン200mgを単回経口投与したとき、ミフェプリストン単独投与時に対する併用投与時のミフェプリストンのCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比（90%CI）は1.471（1.367-1.583）及び2.581（2.268-2.936）であった13)。（外国人データ）

2. 16.7.2リファンピシン

健康成人女性18例にCYP3A誘導剤であるリファンピシン200mgを反復経口投与後、リファンピシンと併用してミフェプリストン200mgを単回経口したとき、ミフェプリストン単独投与時に対する併用投与時のミフェプリストンのCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比（90%CI）は0.5831（0.5380-0.6320）及び0.1737（0.1478-0.2042）であった14)。（外国人データ）

3. 16.7.3In vitro試験

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、ミフェプリストンはCYP3A4に対する不可逆的な阻害作用を示し、IC50値は4.7µmol/Lであった15)。また、ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、ミフェプリストンはCYP3A4に対する誘導作用を示した16)。