パルモディアXR錠0.4mg

18.1 作用機序

ペマフィブラートはPPARαに結合し、標的遺伝子の発現を調節することで、血漿TG濃度の低下、HDL-コレステロールの増加等の作用を示す13),14),15)。

1. 18.1.1PPARαに対する活性は、PPARγ及びPPARδに対する活性に比べ強く、PPARαに対する選択的な活性化作用を示した16) （in vitro）。

2. 18.1.2肝臓でのTGの合成を抑制した16)（ラット）。

3. 18.1.3TGの肝臓から血中への分泌速度を有意に低下させた16)（ラット）。

4. 18.1.4LPL活性を増加させた16)（ラット）。

5. 18.1.5LPL活性を負に制御する因子であるApoC-Ⅲ及びAngiopoietin-Like Protein3の血漿中濃度を有意に低下させ、肝臓における遺伝子（Apoc3、Angptl3）の発現を抑制した。また、LPL活性を阻害する遊離脂肪酸のβ酸化に関わる遺伝子（Aco、Cpt1a）の発現を亢進させた16)（ラット）。

6. 18.1.6血漿TGクリアランスを亢進させた16)（ラット）。

7. 18.1.7TG濃度を低下させHDL-コレステロール濃度を増加させる蛋白であるFGF21の血漿中濃度を増加させた16)（ラット）。

18.2 血漿脂質低下作用

フルクトース負荷高TG血症ラットへのペマフィブラートの経口投与により、用量依存的に血漿TG濃度が低下した16)。

18.3 HDL-コレステロール増加作用

ヒトApoA-Ⅰトランスジェニックマウスへのペマフィブラートの経口投与により、血漿HDL-コレステロール濃度及びヒトApoA-Ⅰ濃度が増加した16)。

18.4 抗動脈硬化作用

高脂肪・高コレステロール食を負荷したLDL受容体欠損マウスへのペマフィブラートの経口投与により、大動脈洞の脂質沈着面積が減少した16)。

18.5 **血中コレステロール低下作用

LDL受容体欠損マウスへのペマフィブラートの経口投与により、小腸でコレステロールの吸収に関与する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）の遺伝子発現を抑制して小腸からのコレステロール吸収を減少させ、血漿総コレステロール濃度が低下した17)。また脂肪肝患者を対象とした臨床試験において、コレステロール吸収マーカーが低下した18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復投与

トリグリセライド（TG）高値の脂質異常症患者に本剤0.4mg/日を1日1回又はペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mg/日を1日2回に分けて食前又は食後に4週間反復経口投与した（2期クロスオーバー）。本剤投与4週時の血漿中ペマフィブラート濃度推移は次図のとおりであり、薬物動態パラメータは次表のとおりであった。投与4週時の食前投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-τの幾何平均値の比［90%信頼区間］は、1.124［0.840, 1.503］及び1.097［0.879, 1.370］であった。 なお、ペマフィブラートの1日用量を同等に補正したIR錠0.2mg/日投与4週時に対する本剤0.4mg/日投与4週時のAUC0-τの幾何平均値の比［90%信頼区間］は、食前投与時と食後投与時でそれぞれ0.863［0.797, 0.934］、0.870［0.788, 0.960］であった1)。

図　TG高値の脂質異常症患者における本剤0.4mg/日食前又は食後反復経口投与4週時の血漿中ペマフィブラート濃度推移

Cmax、AUC0-τ、t1/2：幾何平均値［変動係数（%）］ tmax：中央値［最小値,最大値］

16.2 吸収

1. 16.2.1バイオアベイラビリティ

健康成人男性8例にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したとき、IR錠の絶対バイオアベイラビリティは61.5%であった2)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ペマフィブラートのヒト血漿蛋白結合率は99%以上であった3)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1血漿中代謝物

健康成人男性8例に14C-ペマフィブラート0.8mg注1）を単回経口投与したとき、主な血漿中代謝物はベンジル位酸化体及びジカルボン酸体のグルクロン酸抱合体とN-脱アルキル体の混合物であった2)（外国人データ）。

2. 16.4.2代謝酵素

ペマフィブラートは、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A7、UGT1A1、UGT1A3及びUGT1A8の基質である3)（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1尿中及び糞中排泄率

健康成人男性7例に14C-ペマフィブラート0.8mg注1）を単回経口投与したとき、投与216時間後までの尿及び糞中へ投与放射能の14.53%及び73.29%が排泄された2)（外国人データ）。

2. 16.5.2トランスポーター

ペマフィブラートは、P-gp、BCRP、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2及びNTCPの基質である3)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)腎機能障害患者（軽度、中等度、高度又は末期腎不全）30例に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したときの腎機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、腎機能正常者群と比較して、腎機能障害患者群では曝露の増加が認められたが、腎機能障害の程度に依存した曝露の増加は認められなかった4)。

2. (2)腎機能障害（高度腎機能障害（eGFR<30mL/min/1.73m2又は透析）及び軽度～中等度腎機能障害（30≤eGFR<60mL/min/1.73m2））を有するTG高値の脂質異常症患者に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mg/日を1日2回に分けて朝夕12週間反復経口投与した。12週時におけるAUC0-τについて、軽度～中等度腎機能障害群（対照群）に対する高度腎機能障害群の幾何平均値の比及びその90%信頼区間は次表のとおりであり、高度腎機能障害患者においても曝露の増加は認められなかった。

なお、血漿中薬物動態パラメータは次表のとおりであった5)。

平均値±標準偏差

2. 16.6.2脂肪肝患者及び肝硬変患者

脂肪肝患者及び肝硬変患者24例に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したときの肝機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、肝機能正常者群と比較して、脂肪肝患者群及び肝硬変患者群では曝露の増加が認められた6)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1シクロスポリン、リファンピシン、クロピドグレル、クラリスロマイシン、フルコナゾールとの併用

健康成人にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）と各種薬剤を併用投与したとき、薬物動態パラメータ等への影響は次表のとおりであった7)（外国人データ）。

本薬：ペマフィブラート a）リファンピシン反復投与前のIR錠単独投与時に対するリファンピシン反復投与後のIR錠単独投与時のCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比［90%信頼区間］

2. 16.7.2HMG-CoA還元酵素阻害薬との併用

健康成人男性にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用投与したとき、薬物動態パラメータへの影響は次表のとおりであった8)（外国人データを含む）。​

本薬：ペマフィブラート

3. 16.7.3その他の薬剤

ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）とジゴキシン、ワルファリンをそれぞれ併用投与したとき、ペマフィブラートはこれらの薬剤の薬物動態に影響を与えなかった7)（外国人データ）。 注1）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.2mgを1日1回経口投与する。ただし、トリグリセライド又はLDL-コレステロール高値の程度により、1回0.4mgを1日1回まで増量できる。」である。 注2）ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.1mgを1日2回朝夕に経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大用量は1回0.2mgを1日2回までとする。」である。