パルモディア錠0.1mg

18.1 作用機序

ペマフィブラートはPPARαに結合し、標的遺伝子の発現を調節することで、血漿TG濃度の低下、HDL-コレステロールの増加等の作用を示す15),16),17)。

1. 18.1.1PPARαに対する活性は、PPARγ及びPPARδに対する活性に比べ強く、PPARαに対する選択的な活性化作用を示した18)（in vitro）。

2. 18.1.2肝臓でのTGの合成を抑制した18)（ラット）。

3. 18.1.3TGの肝臓から血中への分泌速度を有意に低下させた18)（ラット）。

4. 18.1.4LPL活性を増加させた18)（ラット）。

5. 18.1.5LPL活性を負に制御する因子であるApoC-Ⅲ及びAngiopoietin-Like Protein3の血漿中濃度を有意に低下させ、肝臓における遺伝子（Apoc3、Angptl3）の発現を抑制した。また、LPL活性を阻害する遊離脂肪酸のβ酸化に関わる遺伝子（Aco、Cpt1a）の発現を亢進させた18)（ラット）。

6. 18.1.6血漿TGクリアランスを亢進させた18)（ラット）。

7. 18.1.7TG濃度を低下させHDL-コレステロール濃度を増加させる蛋白であるFGF21の血漿中濃度を増加させた18)（ラット）。

18.2 血漿脂質低下作用

フルクトース負荷高TG血症ラットへのペマフィブラートの経口投与により、用量依存的に血漿TG濃度が低下した18)。

18.3 HDL-コレステロール増加作用

ヒトApoA-Ⅰトランスジェニックマウスへのペマフィブラートの経口投与により、血漿HDL-コレステロール濃度及びヒトApoA-Ⅰ濃度が増加した18)。

18.4 抗動脈硬化作用

高脂肪・高コレステロール食を負荷したLDL受容体欠損マウスへのペマフィブラートの経口投与により、大動脈洞の脂質沈着面積が減少した18)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性16例に本剤0.1mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった1)。

図　健康成人男性における空腹時単回経口投与時の血漿中濃度推移

Cmax、AUC0-inf、t1/2：平均値±標準偏差 tmax：中央値［最小値, 最大値］ n=16

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性8例に本剤0.2mg/日又は0.4mg/日を1日2回に分けて朝夕食後7日間反復経口投与したときの投与1及び7日目の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。血漿中濃度は2日目で定常状態に達した。AUC0-τに関する累積係数（反復投与時/初回投与時、平均値±標準偏差）は、それぞれ1.0997±0.0688及び1.1169±0.1814であった2)。

Cmax、AUC0-τ、t1/2：平均値±標準偏差、－：算出せず tmax：中央値［最小値, 最大値］ n=8

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性16例に本剤0.1mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-tの幾何平均値の比［90%信頼区間］は、0.873［0.803, 0.950］及び0.911［0.863, 0.961］であった1)。

2. 16.2.2バイオアベイラビリティ

健康成人男性8例に本剤0.2mgを単回経口投与したとき、本剤の絶対バイオアベイラビリティは61.5%であった3)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ペマフィブラートのヒト血漿蛋白結合率は99%以上であった4)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1血漿中代謝物

健康成人男性8例に14C-ペマフィブラート0.8mg注）を単回経口投与したとき、主な血漿中代謝物はベンジル位酸化体及びジカルボン酸体のグルクロン酸抱合体とN-脱アルキル体の混合物であった3)（外国人データ）。

2. 16.4.2代謝酵素

ペマフィブラートは、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A7、UGT1A1、UGT1A3及びUGT1A8の基質である4)（in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1尿中及び糞中排泄率

健康成人男性7例に14C-ペマフィブラート0.8mg注）を単回経口投与したとき、投与216時間後までの尿及び糞中へ投与放射能の14.53%及び73.29%が排泄された3)（外国人データ）。

2. 16.5.2トランスポーター

ペマフィブラートは、P-gp、BCRP、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2及びNTCPの基質である4)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)腎機能障害患者（軽度、中等度、高度又は末期腎不全）30例に、本剤0.2mgを単回経口投与したときの腎機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、腎機能正常者群と比較して、腎機能障害患者群では曝露の増加が認められたが、腎機能障害の程度に依存した曝露の増加は認められなかった5)。

2. (2)腎機能障害（高度腎機能障害（eGFR<30mL/min/1.73m2又は透析）及び軽度～中等度腎機能障害（30≤eGFR<60mL/min/1.73m2））を有するトリグリセライド（TG）高値の脂質異常症患者に、本剤0.2mg/日を1日2回に分けて朝夕12週間投与した。12週時におけるAUC0-τについて、軽度～中等度腎機能障害群（対照群）に対する高度腎機能障害群の幾何平均値の比及びその90%信頼区間は次表のとおりであり、高度腎機能障害患者においても曝露の増加は認められなかった。

なお、血漿中薬物動態パラメータは次表のとおりであった6)。

平均値±標準偏差

2. 16.6.2脂肪肝患者及び肝硬変患者

脂肪肝患者及び肝硬変患者24例に、本剤0.2mgを単回経口投与したときの肝機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、肝機能正常者群と比較して、脂肪肝患者群及び肝硬変患者群では曝露の増加が認められた7)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1シクロスポリン、リファンピシン、クロピドグレル、クラリスロマイシン、フルコナゾールとの併用

健康成人に本剤と各種薬剤を併用投与したとき、薬物動態パラメータ等への影響は次表のとおりであった8)（外国人データ）。

本薬：ペマフィブラート

a）リファンピシン反復投与前の本剤単独投与時に対するリファンピシン反復投与後の本剤単独投与時のCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比［90%信頼区間］

2. 16.7.2HMG-CoA還元酵素阻害薬との併用

健康成人男性に本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用投与したとき、薬物動態パラメータへの影響は次表のとおりであった9)（外国人データを含む）。

本薬：ペマフィブラート

3. 16.7.3その他の薬剤

本剤とジゴキシン、ワルファリンをそれぞれ併用投与したとき、ペマフィブラートはこれらの薬剤の薬物動態に影響を与えなかった8)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、1回0.1mgを1日2回経口投与、最大1回0.2mgを1日2回である。