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18.1 作用機序

受容体結合試験の結果、ブプレノルフィンはヒト組み換えμ（ミュー）オピオイド受容体に対してKi＝0.16nM、κ（カッパ）オピオイド受容体に対してKi＝0.06nM、δ（デルタ）オピオイド受容体に対してKi＝1.79nM及びORL-1（オピオイド受容体様1）受容体に対してKi＝15.44nMの親和性を示した。また、機能活性試験の結果、ブプレノルフィンはヒト組み換えμオピオイド受容体に対してEC50＝0.76nM、κオピオイド受容体に対してEC50＞20,000nM、δオピオイド受容体に対してEC50＝52,458nM及びORL-1受容体に対してEC50＝67nMの効力を示した。これらの結果から、ブプレノルフィンはμオピオイド受容体を介してアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すものと考えられている22)。（in vitro）

18.2 鎮痛作用

ブプレノルフィンは、マウス、ラット及びウサギにおいて、化学刺激、熱刺激、圧刺激及び電気刺激を侵害刺激として用いたいずれの試験においても、モルヒネより強く、かつ長い鎮痛効果を示した21)。ブプレノルフィンは、オピオイド受容体に作用し、中枢神経系の痛覚伝導系を抑制することにより鎮痛効果を発揮すると考えられている。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人における単回貼付試験

健康成人（27例）に本剤5～20mgを単回7日間貼付したときの血漿中ブプレノルフィン濃度は貼付開始約72時間で定常状態に達し、本剤貼付後168時間（本剤除去）まで安定した推移を示した1)。（日本人データ）

平均±標準偏差

2. 16.1.2患者における反復貼付試験

変形性関節症及び腰痛症に伴う慢性疼痛のある患者（各27例）に、本剤5mgから開始し、5～20mgの範囲で7日間毎に適宜漸増して最長12週間反復貼付したとき、血漿中ブプレノルフィン濃度（トラフ値）はほぼ一定で推移し、蓄積性は認められなかった2)。（日本人データ）

3. 16.1.3高齢者における血中濃度

健康な高齢者（10～12例、65～77歳）に本剤10mg製剤1枚を単回7日間貼付したとき、又は本剤5～20mg製剤を13日間反復貼付したとき、健康成人（11～12例、21～45歳）と比較してAUC0-t、Cmax及びt1/2に明らかな差は認められなかった3),4)。（外国人データ）

4. 16.1.4肝障害患者における血中濃度

軽度及び中等度の肝障害患者（12例、Child-Pugh分類でグレードA及びB）にブプレノルフィンとして0.3mgを10分かけて静脈内持続注入したとき、健康成人（12例）と比較してAUC0-t及びt1/2に大きな差は認められなかった5)。（外国人データ）

5. 16.1.5腎障害患者における血中濃度

腎機能障害患者（9例、BUN：11.3～25.5mmol/L、血清クレアチニン：420～1031μmol/L）にブプレノルフィンとして0.3mgを単回静脈内投与したとき、健康成人（6例）と比較してt1/2及びCLに大きな差は認められなかった。また、腎機能障害患者（8例、血清クレアチニン：250μmol/L以上、クレアチニン・クリアランス：9mL/min未満）にブプレノルフィンとして0.6mgを単回静脈内投与し、引き続き0.3mg/hで静脈内持続注入したとき、健康成人（12例）と比較してCLに大きな差は認められなかった6)。（外国人データ）

6. 16.1.6血中濃度に及ぼす局所加温の影響

健康成人（20例）に本剤10mg製剤を貼付し、貼付開始後2日目及び4日目に2時間単位で各3回、加温パッドにて貼付部位を加温（38℃）したとき、加温時の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、非加温群と比較して約1.3～1.5倍増加したが、AUC0-tに大きな差は認められなかった7)。（外国人データ）

平均±標準偏差

注1)：最小二乗平均比（加温群/非加温群）

加温パッド貼付時間： 貼付開始後2日目：24～26時間、26.5～28.5時間、29～31時間 貼付開始後4日目：72～74時間、74.5～76.5時間、77～79時間

16.2 吸収

健康成人（36例）に単回7日間貼付したときの絶対的バイオアベイラビリティ（F）は、約15％であった（ブプレノルフィン0.6mgを24時間静脈内持続注入したときの投与量あたりのAUCと比較）8)。（外国人データ）

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合

ヒトにおけるブプレノルフィンの血漿蛋白結合率は約94％であった9)。

2. 16.3.2組織への分布

［3H］-ブプレノルフィンをCD-1マウスに単回静脈内投与したとき、放射能は全身に分布し、小腸を除く各組織で投与後0.25時間後に最高濃度を示した。投与0.25時間後に高い放射能濃度がみられた組織は、脳、腎臓、肝臓、すい臓及び小腸であった10)。

3. 16.3.3胎児移行性

ブプレノルフィンは、ヒト胎盤を通過する11)。ブプレノルフィンは新生児の血液、尿及び胎便中に検出される12)。（外国人データ）

4. 16.3.4母乳中への移行

ブプレノルフィンは母乳中へ移行することが確認されている12)。（外国人データ）

16.4 代謝

ブプレノルフィンは肝臓で代謝され、活性代謝物であるノルブプレノルフィンが生成される13)。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルブプレノルフィンへの代謝にはCYP3A4が関与していることが確認されている14)。ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンはいずれもグルクロン酸抱合される15)。（in vitro）

16.5 排泄

健康成人にブプレノルフィンを経口投与又は筋肉内投与したとき、投与量の約70％が糞中に排泄された16)。 また、健康成人にブプレノルフィンを皮下投与、舌下投与又は経口投与したとき、投与量の2～13％が代謝物として尿中に排泄された17)。（外国人データ）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ミダゾラム

健康成人12例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付中、ミダゾラム1mgを本剤貼付6日後に静脈内投与したとき、ブプレノルフィンの血漿中濃度推移はミダゾラムの投与前後でほぼ同様であった。ミダゾラム投与後の呼吸数の平均値はおおむね基準値（12-24回/分）内で推移した18)。（外国人データ）

2. 16.7.2プロクロルペラジン

健康成人12例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付中、25mg含有プロクロルペラジン坐剤を本剤貼付6日後に直腸内投与したとき、プロクロルペラジン投与日におけるブプレノルフィンの最高血漿中濃度と平均血漿中濃度はプロクロルペラジン投与前日に比べて有意に低かった。呼吸数はすべて基準値（12-24回/分）内であった19)。（外国人データ）

3. 16.7.3ケトコナゾール

健康成人20例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付とケトコナゾール200mgを1日2回反復経口投与したとき、ブプレノルフィンのAUCとCmaxは影響を受けなかった20)。（外国人データ）