パーキンソン病・パーキンソン症候群
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1閉塞隅角緑内障の患者［眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。］
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
レボドパ未投与例の場合： 通常成人は初回1日量1～3錠を1～3回に分けて、食後に経口投与し2～3日毎に1日量1～2錠ずつ漸増し、維持量として1日3～6錠を経口投与する。
レボドパ投与例の場合： 通常成人初回1日量は投与中のレボドパ量の約1/5に相当するレボドパ量（本剤1錠中レボドパ100mg含有）に切り換え、1～3回に分けて食後に経口投与し、漸増もしくは漸減し、維持量として1日量3～6錠を経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意
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8.1閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい。
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8.2レボドパ製剤の長期投与により、以下のような現象があらわれることがあるので、適切な処置を行うこと。
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wearing off（up and down）現象があらわれた場合には、1日用量の範囲内で投与回数を増すなどの処置を行うこと。
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on and off現象があらわれた場合には、維持量の漸減又は休薬を行う。症状悪化に際しては、その他の抗パーキンソン剤の併用等の処置を行うこと。
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8.3前兆のない突発的睡眠、傾眠、調節障害及び注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
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8.4セレギリン塩酸塩等（B型モノアミン酸化酵素阻害薬）との併用に際しては、使用前に必ずセレギリン塩酸塩等の添付文書を参照すること。
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8.5レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等にこれらの症状について説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.6溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.2糖尿病の患者
血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。
- 9.1.3重篤な心・肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.4慢性開放隅角緑内障の患者
眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.5自殺傾向等精神症状のある患者
精神症状が悪化するおそれがある。
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9.1.6骨軟化症の患者
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9.1.725歳以下の患者
9.2 腎機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁分泌が抑制されるおそれがあり、また動物実験（ラット）でレボドパの乳汁移行が報告されている。
9.8 高齢者
不安、不眠、幻覚、血圧低下等の副作用があらわれるおそれがあるので注意すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| レセルピン製剤 テトラベナジン |
脳内ドパミンが減少し、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 脳内のドパミンを減少させてパーキンソン症状を悪化させる。 |
| 降圧薬 • メチルドパ水和物、 レセルピン、 交感神経節遮断薬 （プロプラノロール塩酸塩等） |
降圧薬の作用を増強することがある。 | 相互に作用を増強すると考えられている。 |
| 抗精神病薬 • フェノチアジン系薬剤 （クロルプロマジン等） ブチロフェノン系薬剤 （ハロペリドール等） その他 （ペロスピロン等） |
本剤の作用が減弱することがある。 | これらの薬剤により、ドパミン受容体が遮断される。 |
| 他の抗パーキンソン剤 • 抗コリン作動薬 （ビペリデン塩酸塩等）、 アマンタジン、 ブロモクリプチン等 |
精神神経系及び循環器系の副作用が増強することがある。 | 長期投与により、大脳皮質におけるコリン作動性神経系感受性が亢進すると考えられている。 |
| NMDA受容体拮抗剤 • メマンチン塩酸塩等 |
本剤の作用を増強するおそれがある。 | これらの薬剤により、ドパミン遊離が促進する可能性がある。 |
| 全身麻酔薬 • ハロタン等 |
不整脈があらわれるおそれがある。 | 末梢でドパミンはβ1アドレナリン受容体を刺激し強心作用を示す。またハロタンは心筋の被刺激性亢進作用を示すので、本剤による心臓への影響が増強されると考えられている。 |
| パパベリン塩酸塩 | 本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 機序は明らかではないが、パパベリン塩酸塩が線条体でのドパミン受容体を遮断する、又はパパベリン塩酸塩がアドレナリン作動性神経小胞でレセルピン様作用を示すと考えられている。 |
| 鉄剤 • スクロオキシ水酸化鉄等 |
本剤の作用が減弱するおそれがある。 | キレートを形成し、本剤の吸収が減少するとの報告がある。 |
| イソニアジド | 本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 機序は明らかではないが、イソニアジドによりドパ脱炭酸酵素が阻害されると考えられている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 1〜5%未満 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| せん妄 | 1%未満 |
| たちくらみ | 1〜5%未満 |
| ドパミン調節障害症候群 | 頻度不明 |
| のぼせ感 | 1%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不整脈 | 1%未満 |
| 不眠 | 5%以上 |
| 不随意運動（顔面 | 5%以上 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 口 | 5%以上 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口唇の水ぶくれ | 1%未満 |
| 口渇 | 1〜5%未満 |
| 唾液・痰・口腔内粘膜・汗・尿・便等の変色（黒色等） | 頻度不明 |
| 唾液分泌過多 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 四肢等） | 5%以上 |
| 四肢色素沈着 | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 排尿障害 | 1%未満 |
| 構音障害 | 1%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 焦燥感 | 1〜5%未満 |
| 特発性硬直 | 1%未満 |
| 病的性欲亢進 | 頻度不明 |
| 病的賭博 | 頻度不明 |
| 発汗 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 頻度不明 |
| 筋緊張低下 | 1%未満 |
| 精神高揚 | 1%未満 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胸やけ | 1%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 脱力・倦怠感 | 1%未満 |
| 脱毛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 蕁麻疹様湿疹 | 1%未満 |
| 血圧低下 | 頻度不明 |
| 視覚異常 | 1%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頭重 | 1〜5%未満 |
| 頸部 | 5%以上 |
| 食欲不振 | 5%以上 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ネオドパゾール配合錠はレボドパと芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬ベンセラジドを4：1の比率で配合したパーキンソニズム治療剤である。パーキンソン病・パーキンソン症候群患者において、脳内線条体で不足しているドパミンを補う効果があり、ラットにおける実験により次の作用が認められている。 レボドパはドパミンの前駆物質であり、血液－脳関門を通過し、脳内で脱炭酸酵素の働きによりドパミンに転換されパーキンソン病・パーキンソン症候群の症状を改善する。しかし、単独投与の場合、レボドパは末梢組織において脱炭酸酵素により急速にドパミンに転換される。そのため体内に吸収されたレボドパ量に比べ、血液－脳関門を通過して脳内に取り込まれるレボドパ量は少ない3)。一方、ベンセラジド塩酸塩はレボドパ脱炭酸酵素阻害薬であり、脳以外の末梢各組織でレボドパの脱炭酸反応を防ぐ。このため、配合剤では末梢での血中レボドパ濃度が高まり、脳内へのレボドパ移行量が増加する。 レボドパ単独投与に比し、レボドパの1日用量を約1/5に減量でき、同等又はそれ以上の効果を発揮する。 また食欲不振、悪心、嘔吐等の消化器障害を軽減する。さらに、ピリドキシン塩酸塩（Vitamin B6）併用時でも作用は減弱されない。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1レボドパ（単回投与）
パーキンソン病患者5例に配合剤（レボドパ200mg相当）を単回経口投与した場合、血中レボドパ濃度は投与2時間後に最高濃度（約1.0μg/mL）に達し、投与後1～3時間はほぼ同程度の高濃度を示した1)。
16.3 分布
- 16.3.1レボドパ
ラットに14C-レボドパ50mg/kg、ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kgを単回経口投与し、レボドパの各組織内濃度をみると、投与30分後では膵臓、甲状腺及び副腎で高く、その他の組織では、血中濃度とほぼ同程度あるいはそれ以下であった。また、オートラジオグラフィーにより投与2時間後の脳内分布をみると、投与されたレボドパに由来するドパミンは線条体に局在することが認められた。
- 16.3.2ベンセラジド塩酸塩
ラットにレボドパ50mg/kg、14C-ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kgを単回経口投与した時の血中ベンセラジド濃度は、投与後30分後に最高に達した。また、各組織のベンセラジド濃度は消化管、肝臓、腎臓等で高いが、オートラジオグラフィーの結果から脳内への移行はほとんど認められなかった。
16.4 代謝
- 16.4.1レボドパ
体内に吸収されたレボドパは、酵素によりドパミン、3,4-dihydroxy phenyl acetic acid（DOPAC）、ホモバニリン酸（HVA）等に代謝されるが、投与3時間後の血中代謝物を単独投与と比較すると、配合剤ではベンセラジド塩酸塩の作用により未変化体の占める割合が極めて高かった。
- 16.4.2ベンセラジド塩酸塩
ラットにレボドパ50mg/kg、14C-ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kgを単回経口投与した時の主なベンセラジド塩酸塩の尿中代謝物は、2,3,4-Trihydroxy benzylhydrazineのアセチル化体（40%）、同メチル化体（15%）、2,3,4-Trihydroxy benzoic acid（3%）、同グルクロン酸抱合体（13%）、同メチル化体（2%）及び同脱カルボキシル化体（1%）であった。
16.5 排泄
- 16.5.1レボドパ
パーキンソン病患者3～7例にレボドパ200mgとベンセラジド50mgの配合錠（本剤2錠に相当）を単回経口投与したとき、レボドパの尿中排泄は投与3時間後で9.5～16.1%であり、レボドパ単独製剤1000mg単回経口投与と同程度であった。 ラットに14C-レボドパ50mg/kg単独又は14C-レボドパ50mg/kg、ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kgを経口投与した時の放射活性の尿中排泄率は、レボドパ単独では2時間で投与量の42%、8時間で74%、48時間で84%であったが、レボドパ、ベンセラジド塩酸塩投与の場合は、8時間で32%、48時間で72%と排泄の遅延を認めた。糞中での排泄率はレボドパ単独投与、レボドパ、ベンセラジド塩酸塩投与いずれの場合も、24時間で10%前後であった。
- 16.5.2ベンセラジド塩酸塩
ラットに14C-ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kg単独又は14C-ベンセラジド塩酸塩12.5mg/kg、レボドパ50mg/kgを経口投与した時の尿及び糞中への排泄は、ベンセラジド塩酸塩単独では24時間以内に尿中44%、糞中48%、計90%以上が排泄され、尿中、糞中それぞれ120時間までに約50%、計100%が排泄されている。レボドパ配合による排泄への影響は認められていない。