ドルミカムシロップ2mg/mL

18.1 作用機序

脳は活性化と抑制との動的な相互作用で成り立っており、抑制を調節する最大の神経伝達物質はGABA（γ-アミノ酪酸）である。GABAは神経終末から放出され、その受容体に結合すると、イオンチャンネルを介してクロルイオンが細胞内に流入し、神経細胞の興奮性が低下する。GABA機構はGABA受容体、ベンゾジアゼピン受容体及びクロルイオンチャンネルの複合体を形成している。本薬はベンゾジアゼピン受容体に働き、ベンゾジアゼピン受容体とGABA受容体との相互作用によりGABA受容体でのGABA親和性を増し、間接的にGABAの作用を増強するとされている13),14)。

18.2 鎮静・睡眠・麻酔増強・筋弛緩作用

各種動物実験（マウス、ラット、カニクイザル）において、本薬の単回静脈内投与により他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様の薬理学的スペクトラム（鎮静・睡眠・麻酔増強・筋弛緩作用等）を示した。これらの作用の発現は早く、かつ持続時間は短かった。なお、本薬はジアゼパムの約2倍のベンゾジアゼピン受容体への親和性を示した15)。また、ラットにおいて本薬は単回静脈内投与時と同様に皮下持続投与によっても用量依存的な鎮静作用を発現した。本薬の皮下持続投与による鎮静作用は2週間の投与期間中ほぼ一定のレベルで推移した16)。

16.1 血中濃度

生後6ヵ月以上～16歳未満の全身麻酔施行下での日本人予定手術患者14例に本剤0.5mg/kg（最大用量20mg）を麻酔開始前に単回経口投与したときの年齢区分ごとの血漿中ミダゾラムの濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった1)。

年齢区分ごとの血漿中ミダゾラム濃度推移

平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（最小-最大）

16.2 吸収

小児患者6例にミダゾラムシロップ0.5mg/kgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティ（平均値±標準偏差）は36±24%であった2)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1血漿蛋白結合率

ミダゾラムの血漿蛋白結合率は約96%であった3)（外国人データ）。

2. 16.3.2分布容積

日本人小児患者（11例）に本剤0.5mg/kg（最大用量20mg）を麻酔開始前に単回経口投与したときの分布容積は12.9L/kgであった1)。

3. 16.3.3胎児への移行性

帝王切開時に麻酔導入を目的として妊産婦に静脈内投与した試験から胎盤通過性及び胎児循環への移行が確認された4),5)（外国人データ）。

4. 16.3.4乳汁移行性

静脈内投与後の授乳婦の乳汁中にミダゾラムが検出された6)。

16.4 代謝

ヒト肝小胞体を用いたin vitro代謝試験において、1-ヒドロキシ体及び4-ヒドロキシ体の2つの代謝物が生成され、いずれの水酸化反応にもCYP3A4が関与することが確認された7)（外国人データ）。

16.5 排泄

健康成人男性6例（静脈内0.3mg/kgのみ3例）にミダゾラムを単回静脈内（0.1、0.2、0.3mg/kg）注2)あるいは筋肉内（0.2mg/kg）注2)投与したとき、投与後24時間までに投与量の66.1～87.8%が1-ヒドロキシメチル体として尿中に排出された8)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1心機能障害患者

うっ血性心不全患者に冠動脈造影の前投薬としてミダゾラム5mgを静脈内投与注2)したときの半減期は健康被験者群の約2倍（6.5 vs 2.8時間）に延長し、CLは変わらなかった（0.48 vs 0.37L/hr/kg）9)（外国人データ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者

成人の慢性腎不全患者15例にミダゾラム0.2mg/kgを単回静脈内投与注2)したとき、健康被験者群に対して結合型+非結合型薬物のCL及びVdは2倍に増加したが、半減期に変化は認められなかった。一方、非結合型薬物のCL及びVdは健康被験者群と変わらなかった10)（外国人データ）。

3. 16.6.3肝機能障害患者

成人の慢性肝疾患（肝硬変）患者7例にミダゾラム7.5mgを静脈内投与注2)したとき、健康被験者群に対して、CLは低下し（3.34 vs 5.63mL/min/kg）、半減期は延長した（7.36 vs 3.80時間）。また、同じ肝硬変患者6例にミダゾラム15mgを経口投与注2)したとき、健康被験者群に対してバイオアベイラビリティが高かった（76 vs 38%）11)（外国人データ）。

注2)本剤の麻酔前投薬の承認用量は、小児にはミダゾラムとして1回0.25～1.0mg/kg（最大用量20mg）を麻酔開始前に経口投与する、である。