2型糖尿病
Clinical snapshot
トルリシティ皮下注1.5mgアテオス
デュラグルチド（遺伝子組換え）注射液
添付文書改訂
2026年05月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.2糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］
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2.3重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5mgを週に1回投与に増量できる。
使用上の注意
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8.1本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
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8.2投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
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8.3本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。
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8.4本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。
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8.5低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
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8.6急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。
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8.7胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること。
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8.8胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。
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8.9急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪があらわれることがあるので、注意すること。
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8.10本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。
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8.11本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
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8.12本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者
使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
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9.1.2膵炎の既往歴のある患者
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9.1.3低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
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脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
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栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
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激しい筋肉運動
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過度のアルコール摂取
- 9.1.4*腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者
腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。
- 9.1.5全身麻酔又は深い鎮静下の患者**
GLP-1受容体作動薬又はGIP/GLP-1受容体作動薬を投与中の患者において、術前の絶食指示を遵守したにもかかわらず、全身麻酔又は深い鎮静下で誤嚥が生じた症例が報告されている。本剤は胃内容排出遅延作用があり、胃内容物残留リスクが高まるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。妊娠ラット又はウサギに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の34又は10倍以上）を投与した場合、母動物の摂餌量の減少及び体重の低下に起因した胎児の発育遅延や骨格への影響が認められた1),2),5)。妊娠及び授乳期のラットに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の13倍）を投与した場合、雌出生児に記憶障害が認められたが3),5)、新生児ラットに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の71倍）を投与した場合、記憶障害は認められなかった4),5)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 糖尿病用薬• ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害剤 インスリン製剤 SGLT2阻害剤等 |
低血糖の発現に注意すること。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
| • 血糖降下作用が増強される薬剤• β-遮断剤 モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤等 |
血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
| • 血糖降下作用が減弱される薬剤• アドレナリン 副腎皮質ステロイド 甲状腺ホルモン等 |
血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。 | 血糖降下作用が減弱される。 |
| • クマリン系薬剤• ワルファリンカリウム | ワルファリンのtmaxが4～5.5時間遅延したとの報告がある。 類薬(エキセナチド)で出血を伴うINR増加が報告されている。 |
本剤の胃内容物排出遅延作用による。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| PR間隔延長/第一度房室ブロック注2) | 頻度不明 |
| おくび | 1%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 5%以上 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 心拍数増加注1) | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 注射部位反応(紅斑 | 1〜5%未満 |
| 洞性頻脈 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 1〜5%未満 |
| 炎症 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発疹等) | 1〜5%未満 |
| 糖尿病網膜症 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 |
| 胆石症 | 頻度不明 |
| 腫脹 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満 | 1〜5%未満 |
| 蕁麻疹等) | 1%未満 |
| 過敏症反応(浮腫 | 1%未満 |
| 食欲減退 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤はアミノ酸を置換したヒトGLP-1アナログと改変ヒトIgG4 Fc領域との融合タンパク質であり、アミノ酸置換によりDPP-4による分解に抵抗性を示し、分子量の増加により吸収速度及び腎クリアランスが低下することで作用が持続する29),30)。本剤は膵β細胞のGLP-1受容体に結合し、細胞内cAMP濃度を上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を亢進する30)。
18.2 血糖降下作用
2型糖尿病患者に本剤0.3注19)、1.0注19)、3.0注19)及び6.0mg注19)を単回皮下投与したとき、いずれの用量においてもプラセボ群に対して投与3日目の空腹時及び食後血糖値が統計学的に有意に低下した31)。 また、2型糖尿病患者に本剤0.75mgを週1回皮下投与したとき、投与26週時の7ポイント自己測定血糖値（毎食前及び食後2時間並びに就寝前）がすべてのポイントでベースラインから低下し、その低下は投与間隔である7日間持続した7)。
注19)本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5mgを週に1回投与に増量できる。」である。
18.3 グルコース応答性インスリン分泌作用
ラットインスリノーマ細胞株並びにラット及びカニクイザル由来の膵島細胞を用いた
in vitroインスリン分泌能試験において、本剤はグルコース低濃度条件下ではインスリン分泌作用を示さず、高濃度条件下でインスリン分泌を亢進させた。また、GLP-1受容体拮抗薬によりこのインスリン分泌亢進作用は阻害された。ラット及びカニクイザルを用いたin vivoグルコース負荷試験において、本剤はグルコース濃度に依存的なインスリン分泌作用を示した30)。 2型糖尿病患者に本剤1.5mgを単回皮下投与したとき、グルコース急速投与によりインスリンの第1相分泌（グルコース投与直後から10分後）及び第2相分泌（グルコース投与10分後から180分後）における血中インスリン濃度AUCは、プラセボ投与時に対して増加した32)（外国人データ）。
18.4 グルカゴン分泌抑制作用
2型糖尿病患者に本剤0.75mg及び1.5mgを週1回皮下投与したとき、投与26週時の空腹時血中グルカゴン濃度及び食事負荷後の血中グルカゴン濃度のAUC（食後0～3時間）は、ベースラインから低下した33)（外国人データ）。
18.5 **胃内容排出遅延作用
2型糖尿病患者に本剤1.5mgを週1回4週間皮下投与したシンチグラフィーを用いた試験において、胃内の残留放射能が50%減少するのにかかる時間（t50）が約2時間遅延した。胃内容排出に対する影響（t50）は、初回投与後が最も大きく、本剤の2、3及び4回目投与の2日後では初回投与に対してそれぞれ88%、87%及び84%に短縮した17)（外国人データ）。［、アセトアミノフェンによる評価は］
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人2型糖尿病患者24例に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したとき、1回目及び5回目投与後の薬物動態を評価した。デュラグルチドの半減期（t1/2）は4.5日（108時間）であり、投与5回目におけるAUC0-168hrの累積係数は1.45であった。
薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す7)。
| 本剤 投与 |
N | AUC0-168hr (ng・hr/ mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax注3) (hr) |
t1/2注4) (hr) |
CL/F (L/hr) |
Vz/F (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1回目 | 24 | 5860 (21) |
46.3 (22) |
50.33 (45.87- 94.67) |
108 (71.3- 145) |
0.0764 (22) |
11.9 (24) |
| 5回目 | 24 | 8570注5) (21) |
67.7 (24) |
48.00 (22.67- 96.48) |
108注5) (71.7- 167) |
0.0875注5) (21) |
13.6注5) (35) |
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積
幾何平均値（変動係数%）
注3)中央値（範囲）
注4)幾何平均値（範囲）
注5)N=23
図1）日本人2型糖尿病患者に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したときの1回目及び5回目投与後の血漿中デュラグルチド濃度推移（平均値+標準偏差）
日本人2型糖尿病患者7例に本剤1.5mgを週1回5週間反復皮下投与し、1回目及び5回目投与後の薬物動態を評価した。薬物動態パラメータを以下に示す8)。
| 本剤 投与 |
N | AUC0-168hr (ng・hr/ mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax注6) (hr) |
t1/2注7) (hr) |
CL/F (L/hr) |
Vz/F (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1回目 | 7 | 10900注8) (33) |
87.8 (39) |
72.00 (48.00- 72.00) |
- | - | - |
| 5回目 | 7 | 18000 (31) |
152 (40) |
48.00 (48.00- 72.00) |
108 (94.3- 131) |
0.0834 (31) |
15.0 (38) |
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積
幾何平均値（変動係数%）
注6)中央値（範囲）
注7)幾何平均値（範囲）
注8)N=6
16.2 吸収
健康成人45例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部及び大腿部）に本剤1.5mgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ［AUC0-∞比（90%信頼区間）］は、上腕部で0.973（0.941、1.01）、大腿部で0.989（0.956、1.02）であった9)（外国人データ）。 健康成人に本剤0.75mg又は1.5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値は65%及び47%であった10)（外国人データ）。
16.4 代謝
本剤は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス＞80mL/min）16例、軽度腎機能障害患者（50＜クレアチニンクリアランス≦80mL/min）8例、中等度腎機能障害患者（30≦クレアチニンクリアランス≦50mL/min）8例、高度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）8例及び血液透析を受けている末期腎疾患患者（3ヵ月以上血液透析を受けている）8例に本剤1.5mgを単回皮下投与した試験において、腎機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度腎機能障害患者、血液透析を受けている末期腎疾患患者の本剤のAUC0-∞の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.20（1.06、1.35）、1.28（1.13、1.44）、1.14（1.00、1.29）及び1.12（0.995、1.26）であった。また、Cmaxの比（90%信頼区間）は、それぞれ1.13（0.963、1.31）、1.23（1.05、1.43）、1.20（1.02、1.40）及び1.11（0.950、1.30）であった11)（外国人データ）。
- 16.6.2肝機能障害患者
肝機能正常被験者11例、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）6例、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）6例、高度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）3例に本剤1.5mgを単回皮下投与した試験において、肝機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度肝機能障害患者の本剤のAUC0-∞の比（90%信頼区間）は、それぞれ0.774（0.649、0.922）、0.669（0.556、0.805）及び0.791（0.632、0.989）であった。また、Cmaxの比（90%信頼区間）は、それぞれ0.791（0.654、0.957）、0.703（0.582、0.849）及び0.761（0.597、0.971）であった12)（外国人データ）。
- 16.6.3高齢者
高齢2型糖尿病患者（29例、65～76歳）に本剤0.5注15)、0.75又は1.5mgを週1回6週間反復皮下投与した試験を行った（外国人データ）。 高齢2型糖尿病患者に本剤0.75mgを投与したときのデュラグルチドの薬物動態パラメータを以下に示す13)（外国人データ）。
| 本剤 投与 |
N | AUC0-168hr (ng・hr/ mL) |
Cmax (ng/mL) |
tmax注9) (hr) |
t1/2注10) (hr) |
CL/F (L/hr) |
Vz/F (L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1回目 | 11 | 4630 (31) |
37.7 (33) |
71.7 (12.0- 95.2) |
- | - | - |
| 6回目 | 11 | 6730 (32) |
51.6 (30) |
48.0 (24.0- 72.5) |
131注11) (107- 189) |
0.111 (32) |
19.2注11) (19) |
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積 幾何平均値（変動係数%）
注9)中央値（範囲）
注10)幾何平均値（範囲）
注11)N=9
母集団薬物動態解析（2型糖尿病患者487例、うち日本人152例）において、65歳未満及び65歳以上の患者の薬物動態の間に大きな違いは認められないものと推定された13)。
16.7 薬物相互作用
本剤とアセトアミノフェン14)、リシノプリル15)、メトプロロール15)、ワルファリン16)、メトホルミン17)、ジゴキシン18)、アトルバスタチン19)、経口避妊薬20)及びシタグリプチン21)を併用した薬物相互作用試験の結果を下表に示す（外国人データ）。
| 併用薬 | 本剤 投与 |
N | 併用薬に対する影響 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| AUC比 [90%信頼 区間] |
Cmax比 [90%信頼 区間] |
tmax差(hr) [90%信頼 区間] |
|||
| 本剤1mg注15)を週1回反復皮下投与 | |||||
| アセトアミノフェン 1000mg注12) |
1回目 | 22/22 | 0.88 [0.85,0.92] |
0.64 [0.59,0.70] |
1.00 [0.73,1.73] |
| 4回目 | 22/21 | 1.05 [1.01,1.08] |
0.94 [0.87,1.03] |
0.02 [-0.50,0.53] |
|
| 4回目 2週後 |
22/21 | 1.00 [0.96,1.03] |
1.04 [0.96,1.14] |
-0.02 [-0.50,0.09] |
|
| 本剤3mg注15)を週1回反復皮下投与 | |||||
| アセトアミノフェン 1000mg注12) |
1回目 | 8/8 | 0.89 [0.83,0.95] |
0.50 [0.43,0.59] |
2.15 [1.02,1.73] |
| 4回目 | 8/6 | 1.13 [1.05,1.23] |
0.96 [0.82,1.14] |
0.97 [0.00,1.48] |
|
| 4回目 2週後 |
8/6 | 1.05 [0.97,1.14] |
0.97 [0.82,1.14] |
0.49 [-0.03,1.02] |
|
| 本剤1.5mgを単回皮下投与又は週1回反復皮下投与 | |||||
| リシノプリル 5～40mg |
1回目 | 23/22 | 1.06 [0.91,1.24] |
0.95 [0.81,1.12] |
-0.50 [-1.00,0.00] |
| 4回目 | 23/18 | 1.05 [0.89,1.24] |
1.02 [0.86,1.21] |
1.00 [1.00,1.00] |
|
| メトプロロール 100mg |
単回 | 20/19 | 1.19 [1.11,1.28] |
1.32 [1.20,1.45] |
1.00 [0.00,3.00] |
| ワルファリン 10mg |
単回 | ||||
| S-ワルファリン | 28/25 | 0.99 [0.96,1.01] |
0.78 [0.74,0.83] |
4.02 [3.00,5.00] |
|
| R-ワルファリン | 28/25 | 0.99 [0.96,1.02] |
0.86 [0.82,0.90] |
5.50 [4.00,8.00] |
|
| メトホルミン速放性製剤 | 2回目 | 12/12 | 1.12 [1.02,1.22] |
0.88 [0.80,0.98] |
0.02 [-0.05,1.03] |
| 4回目 | 12/11 | 1.15 [1.05,1.26] |
0.99 [0.89,1.10] |
-0.02 [-1.03,1.02] |
|
| ジゴキシン 0.25mg |
1回目 | 21/21 | 0.96 [0.88,1.03] |
0.78 [0.67,0.92] |
0.50 [0.00,1.50] |
| 2回目 | 21/20 | 0.96 [0.89,1.04] |
0.83 [0.71,0.98] |
0.50 [0.00,0.50] |
|
| アトルバスタチン 40mg |
単回 | 27/27 | 0.79 [0.75,0.82] |
0.30 [0.25,0.36] |
- |
| 経口避妊薬注13) | 単回 | ||||
| ノルエルゲストロミン注14) | 19/14 | 0.90 [0.83,0.98] |
0.74 [0.65,0.85] |
2.00 [0.00,2.00] |
|
| エチニルエストラジオール | 19/14 | 0.99 [0.90,1.09] |
0.87 [0.79,0.97] |
0.30 [0.00,2.00] |
|
| シタグリプチン 100mg |
1回目 | 28/29 | 1.01 [0.86,1.17] |
0.89 [0.73,1.08] |
0.50 [0.00,1.02] |
| 2回目 | 28/27 | 0.93 [0.79,1.09] |
0.77 [0.63,0.94] |
0.50 [0.00,1.00] |
本剤投与:アセトアミノフェンとシタグリプチン以外の併用薬の薬物動態は、本剤単回皮下投与又は週1回反復皮下投与2日後（約48時間後:本剤tmaxに相当）に評価した。アセトアミノフェンは注10）参照。シタグリプチンは本剤投与1日後に評価した。
N:本剤非投与時/本剤併用投与時
AUC:AUC0-24hr（ワルファリンとアトルバスタチンはAUC0-∞）
AUC比、Cmax比:本剤併用投与時/本剤非投与時
tmax差:本剤併用投与時-本剤非投与時
注12)アセトアミノフェンの薬物動態は、本剤週1回4週間反復皮下投与時の初回及び最終投与の2日後（約48時間後:本剤tmaxに相当）、さらに本剤最終投与の2週間後に評価した。
注13)ノルゲスチメート0.25mg（国内未発売）、エチニルエストラジオール0.035mg
注14)ノルゲスチメートの活性代謝物
注15)本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5mgを週に1回投与に増量できる。」である。