非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛
○疼痛を伴う各種癌
○慢性疼痛
Clinical snapshot
トラマドール塩酸塩OD錠25mg「KO」
トラマドール塩酸塩口腔内崩壊錠
添付文書改訂
2024年06月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.112歳未満の小児
-
2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
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2.3アルコール、睡眠剤、鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤又は向精神薬による急性中毒患者［中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある。］
-
2.4モノアミン酸化酵素阻害剤（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）を投与中の患者又は投与中止後14日以内の患者
-
2.5ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者
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2.6治療により十分な管理がされていないてんかん患者［症状が悪化するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはトラマドール塩酸塩として1日100～300mgを4回に分割経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。ただし1回100mg、1日400mgを超えないこととする。
使用上の注意
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8.1連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。
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8.2本剤を投与した際に、悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがある。悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として下剤の併用を考慮し、本剤投与時の副作用の発現に十分注意すること。
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8.3眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。
-
8.4鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.118歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者
投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。
- 9.1.2てんかんのある患者、痙攣発作を起こしやすい患者又は痙攣発作の既往歴のある患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）
本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。
- 9.1.3薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者
厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。
- 9.1.4呼吸抑制状態にある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。
- 9.1.5脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。
-
9.1.6オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）
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9.1.7ショック状態にある患者
循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎盤関門を通過し、退薬症候が新生児に起こる可能性がある。なお、動物実験で、器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。静脈内投与（国内未承認）の場合、0.1%が乳汁中に移行することが知られている。
9.7 小児等
- 9.7.112歳未満の小児
投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。
- 9.7.212歳以上の小児
12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
- 9.7.3肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児
投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。
相互作用
- 本剤は主として肝代謝酵素CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| モノアミン酸化酵素阻害剤 • セレギリン塩酸塩• エフピー • ラサギリンメシル酸塩• アジレクト • サフィナミドメシル酸塩• エクフィナ |
外国において、セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）を含む中枢神経系（攻撃的行動、固縮、痙攣、昏睡、頭痛）、呼吸器系（呼吸抑制）及び心血管系（低血圧、高血圧）の重篤な副作用が報告されている。モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中の患者又は投与中止後14日以内の患者には投与しないこと。また、本剤投与中止後にモノアミン酸化酵素阻害剤の投与を開始する場合には、2～3日間の間隔をあけることが望ましい。 | 相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。 |
| ナルメフェン塩酸塩水和物 • セリンクロ |
離脱症状を起こすおそれがある。本剤の鎮痛作用を減弱させるため、効果を得るために必要な用量が通常用量より多くなり、呼吸抑制等の中枢神経抑制症状が発現するおそれがある。ナルメフェンを投与中の患者又は投与中止後1週間以内の患者には投与しないこと。 | ナルメフェンのμオピオイド受容体拮抗作用により、本剤に対して競合的に阻害する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| オピオイド鎮痛剤 中枢神経抑制剤 • フェノチアジン系薬剤、催眠鎮静剤 等 |
痙攣閾値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある。 | 本剤と相加的に作用が増強されると考えられる。 |
| 三環系抗うつ剤 セロトニン作用薬 • 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）等 |
セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。 また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある。 |
相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。 |
| リネゾリド | セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。 また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある。 |
リネゾリドの非選択的、可逆的モノアミン酸化酵素阻害作用により、相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる。 |
| *メチルチオニニウム塩化物水和物（メチレンブルー） | *セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある。 | *メチルチオニニウム塩化物水和物のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される。 |
| アルコール | 呼吸抑制が生じるおそれがある。 | 本剤と相加的に作用が増強されると考えられる。 |
| カルバマゼピン | 同時あるいは前投与で本剤の鎮痛効果を下げ作用時間を短縮させる可能性がある。 | 本剤の代謝酵素が誘導されるため。 |
| キニジン | 相互に作用が増強するおそれがある。 | 機序不明 |
| ジゴキシン | 外国において、ジゴキシン中毒が発現したとの報告がある。 | 機序不明 |
| クマリン系抗凝血剤 • ワルファリン |
出血を伴うプロトロンビン時間の延長、斑状出血等の抗凝血作用への影響がみられたとの報告がある。 | 機序不明 |
| オンダンセトロン塩酸塩水和物 | 本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある。 | 本剤の中枢におけるセロトニン作用が抑制されると考えられる。 |
| ブプレノルフィン、ペンタゾシン等 | 本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある。また、退薬症候を起こすおそれがある。 | 本剤が作用するμオピオイド受容体の部分アゴニストであるため。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P増加 | 1%未満 |
| ALT増加 | 1〜5%未満 |
| AST増加 | 1〜5%未満 |
| BUN増加 | 1%未満 |
| CK増加 | 1%未満 |
| LDH増加 | 1%未満 |
| イレウス | 頻度不明 |
| うつ病 | 1%未満 |
| おくび | 頻度不明 |
| クレアチニン増加 | 1%未満 |
| ジスキネジー | 1%未満 |
| そう痒症 | 1〜5%未満 |
| トリグリセリド増加 | 1%未満 |
| ビリルビン増加 | 頻度不明 |
| ふらつき感 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 1%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| リンパ球減少 | 1%未満 |
| 上腹部痛 | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 不安 | 1%未満 |
| 不快感 | 頻度不明 |
| 不快気分 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 1〜5%未満 |
| 不随意性筋収縮 | 1%未満 |
| 両手のしびれ感 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 1%未満 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 5%以上 |
| 健忘 | 1%未満 |
| 傾眠 | 5%以上 |
| 全身性そう痒症 | 1%未満 |
| 冷感 | 頻度不明 |
| 冷汗 | 1%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 協調運動異常 | 頻度不明 |
| 口の錯感覚 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口唇炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 5%以上 |
| 口腔咽頭不快感 | 頻度不明 |
| 口腔咽頭痛 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 咽喉乾燥 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 回転性めまい | 1%未満 |
| 多汗症 | 1〜5%未満 |
| 夜間頻尿 | 頻度不明 |
| 失神 | 頻度不明 |
| 好中球増加 | 1%未満 |
| 好酸球増加・減少 | 1%未満 |
| 寝汗 | 頻度不明 |
| 尿潜血陽性 | 1%未満 |
| 尿糖陽性 | 1%未満 |
| 尿蛋白陽性 | 1%未満 |
| 尿酸増加 | 1%未満 |
| 尿量減少 | 1%未満 |
| 尿閉 | 1%未満 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 心電図QT延長 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 1%未満 |
| 悪寒 | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 排尿困難 | 1〜5%未満 |
| 散瞳 | 頻度不明 |
| 易刺激性 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 |
| 気分変動 | 1%未満 |
| 活動低下・亢進 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 5%以上 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 消化不良 | 1%未満 |
| 湿疹 | 1〜5%未満 |
| 無力症 | 1〜5%未満 |
| 無感情 | 頻度不明 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 異常感 | 1〜5%未満 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 疼痛 | 1%未満 |
| 発声障害 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白血球増加 | 1%未満 |
| 眼振 | 1%未満 |
| 睡眠障害 | 1%未満 |
| 知覚障害 | 頻度不明 |
| 筋骨格硬直 | 1%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃食道逆流性疾患 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸内苦悶 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 1%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 1〜5%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 腹鳴 | 頻度不明 |
| 膀胱炎 | 頻度不明 |
| 興奮 | 頻度不明 |
| 落ち着きのなさ | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 薬疹 | 1%未満 |
| 虚脱感 | 頻度不明 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 行動障害 | 頻度不明 |
| 視力障害 | 1%未満 |
| 視調節障害 | 頻度不明 |
| 言語障害 | 頻度不明 |
| 記憶障害 | 1%未満 |
| 譫妄 | 1%未満 |
| 赤血球減少 | 1%未満 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 転倒 | 1%未満 |
| 錯乱 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 鎮静 | 1%未満 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 霧視 | 1%未満 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頭重感 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面蒼白 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 5%以上 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
トラマドール塩酸塩及び活性代謝物M1は、μオピオイド受容体の作動作用に加え、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用を併せ持つことで、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を抑制すると考えられる17）、18）。
18.2 オピオイド受容体結合に対する作用
ラット脳を用いた受容体結合実験において、トラマドール塩酸塩はδ及びκオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に高い結合親和性を示した。M1塩酸塩のラットμオピオイド受容体に対する結合親和性は、モルヒネ塩酸塩に劣るもののトラマドール塩酸塩より高かった19）（in vitro）。
18.3 ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系に対する作用
ラット脳を用いた取り込み実験において、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系を抑制した。これらの再取り込み系に対するM1塩酸塩の抑制作用は、トラマドール塩酸塩と同程度あるいは弱かった19）（in vitro）。
18.4 侵害受容性疼痛に対する抑制作用
-
18.4.1マウス及びラットを用いたライシング法、ホットプレート法及びテールフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口、腹腔内又は皮下投与で鎮痛効果を示した20）。代謝物M1の塩酸塩をラットに静脈内投与した場合、テールフリック法による侵害刺激反応をトラマドール塩酸塩よりも低用量から抑制した21）。
-
18.4.2マウスを用いたテールフリック法による侵害刺激法において、トラマドール塩酸塩を腹腔内投与した時の鎮痛作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン塩酸塩で抑制された。一方、α2-アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビン塩酸塩及びセロトニン2型受容体拮抗薬であるリタンセリンは、マウスにトラマドール塩酸塩をくも膜下腔内に投与した時の鎮痛作用を抑制した20）。
18.5 神経障害性疼痛に対する抑制作用
ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルにおいて、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロディニア作用を示した22）。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人
健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセルを空腹時に単回経口投与したとき、トラマドール及び活性代謝物M1の血漿中濃度は投与後2時間までにCmaxに達した後、それぞれ5～6時間及び6～7時間のt1/2,βで低下した。血漿中トラマドール及びM1のCmax及びAUC0～∞はいずれも用量に比例して増加した1）、2）。
トラマドール塩酸塩カプセル経口投与後のトラマドール及び活性代謝物M1の血漿中濃度推移
| パラメータ | トラマドール | ||
|---|---|---|---|
| 25mg | 50mg | 100mg | |
| Cmax（ng/mL) Tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0～∞（ng・hr/mL） |
87.6±21.2 1.8±0.8 6.06±1.58 774±247 |
161±18 1.3±0.5 5.74±0.67 1287±229 |
342±73 1.5±0.8 5.31±1.57 2682±1182 |
| パラメータ | M1 | ||
| 25mg | 50mg | 100mg | |
| Cmax（ng/mL) Tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0～∞（ng・hr/mL） |
16.4±5.3 2.2±1.0 6.81±1.21 196±40 |
37.7±5.2 1.8±0.8 6.72±1.18 428±52 |
86.8±33.7 2.0±1.1 6.09±1.69 808±184 |
平均値±標準偏差（n=6）
- 16.1.2生物学的同等性試験 〈トラマドール塩酸塩OD錠50mg「KO」〉
トラマドール塩酸塩OD錠50mg「KO」とトラマールOD錠50mgを、2剤2期のクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（トラマドール塩酸塩として50mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与してLC-MS/MS法にて血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUCt、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された3）。
OD錠50mg経口投与後の平均血漿中濃度推移（水あり服用）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr) |
t1/2 （hr） |
||
| 水あり服用 | トラマドール塩酸塩OD錠50mg「KO」 | 1346±384 | 181±32 | 1.3±0.6 | 5.9±1.3 |
| トラマールOD錠50mg | 1340±373 | 173±29 | 1.5±0.6 | 5.9±1.2 |
（Mean±S.D.,n=24）
OD錠50mg経口投与後の平均血漿中濃度推移（水なし服用）
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| AUCt （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
||
| 水なし服用 | トラマドール塩酸塩OD錠50mg「KO」 | 1238±418 | 158±32 | 1.9±0.7 | 5.5±1.3 |
| トラマールOD錠50mg | 1229±383 | 152±24 | 2.0±0.7 | 5.5±1.0 |
（Mean±S.D.,n=24）
血漿中濃度並びにAUCt、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1組織への移行
14C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに30mg/kg経口投与した後、放射能濃度はほとんどの組織で投与後1～2時間で最高値に達した。投与後1時間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高く、それぞれ血漿中濃度の約15，13及び11倍であった。脳内の放射能濃度は血漿の約2倍高かった。各組織からの放射能の消失は血漿と同様に速やかであり、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した4）。
- 16.3.2血漿タンパク結合
14C-トラマドール塩酸塩の血漿タンパク結合率は、0.2～10μg/mLの範囲で19.5～21.5%であり、結合率に濃度依存性は認められなかった5）（in vitro）。
16.4 代謝
-
16.4.1トラマドールの主な代謝経路は、O-及びN-脱メチル化（第一相反応）並びにそれらの代謝物のグルクロン酸又は硫酸抱合（第二相反応）であった6）。
-
16.4.2トラマドールのO-脱メチル化反応にはCYP2D6が、N-脱メチル化反応にはCYP3A4が主に関与していた7）。
16.5 排泄
健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセル25、50又は100mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の12～16%が未変化体として、12～15%がモノ-O-脱メチル体（M1）、15～18%がM1の抱合体として排泄された1）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
腎機能障害患者21例（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt1/2,β及びAUC0～∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった8）（外国人によるデータ）。
- 16.6.2肝硬変患者
肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUC0～∞は顕著に増加し、t1/2,βは約2.6倍に延長した9）（外国人によるデータ）。
- 16.6.3高齢者
健康高齢者20例（66～82歳）にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したときの血清中トラマドール濃度は、健康非高齢者8例（22～47歳）の結果と同様の推移を示した。一方、後期高齢者（75歳以上、8例）では、前期高齢者（65歳以上75歳未満、12例）に比べ、血清中トラマドールのCmax、AUC0～∞及び尿中排泄量が30～50%増加し、t1/2,β及びMRTが約1時間延長した10）（外国人によるデータ）。
16.8 その他
- 〈トラマドール塩酸塩OD錠25mg「KO」〉
トラマドール塩酸塩OD錠25mg「KO」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日付薬生薬審発0319第1号）」に基づき、トラマドール塩酸塩OD錠50mg「KO」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた11）。