テラムロ配合錠AP「ニプロ」

18.1 作用機序

1. 18.1.1テルミサルタン

テルミサルタンは主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡ（A-Ⅱ）タイプ1（AT1）受容体において、生理的昇圧物質であるA-Ⅱと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。テルミサルタンのAT1受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT1受容体から容易に解離しない。テルミサルタンは10～1000nMの濃度範囲で、A-Ⅱによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50％抑制する。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼⅡ）に対しては直接影響を及ぼさない30),31)。

2. 18.1.2アムロジピンベシル酸塩

細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa2+の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている32),33),34)。

18.2 降圧作用

テルミサルタンあるいはアムロジピン単独あるいは併用による作用について、以下の報告がある。 覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンを1日1回経口投与し、5日間経時的に血圧を測定したところ、1mg/kgテルミサルタン及び5mg/kgアムロジピンは、それぞれ単独投与により平均血圧が約25mmHg低下し、ほぼ同様の血圧低下作用を示した。次に、1mg/kgテルミサルタン、5mg/kgアムロジピン併用で1日1回5日間経口投与を行い、経時的に血圧を測定した。テルミサルタンとアムロジピンの併用投与による血圧に対する作用は、単独投与による血圧低下作用（約25mmHgの低下）に比べ、有意な血圧低下作用（約50mmHgの低下）がみられた35)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男子にテルミサルタン/アムロジピン40mg/5mg配合剤及びテルミサルタン/アムロジピン80mg/5mg配合剤を空腹時単回経口投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。単剤のときと同様に、テルミサルタンのCmaxは用量比以上に上昇した7),8)。

幾何平均値（幾何変動係数［％］） a）中央値（最小値–最大値）

健康成人男子を対象としたテルミサルタン/アムロジピン40mg/5mg配合剤と単剤併用の相対バイオアベイラビリティ試験、並びにテルミサルタン/アムロジピン80mg/5mg配合剤と単剤併用の相対バイオアベイラビリティ試験において、テルミサルタン/アムロジピン配合剤及び単剤併用を空腹時単回経口投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7),8)。

幾何平均値（幾何変動係数［%］） a）n=29 b）中央値（最小値-最大値）

健康成人男子を対象とした相対バイオアベイラビリティ試験及び生物学的同等性試験において、テルミサルタン/アムロジピン配合剤の薬物動態パラメータは単剤併用時と類似しており、生物学的同等性の基準を満たす製剤であることが確認されている7),8),9)。

2. 16.1.2反復投与

健康成人男子24例にテルミサルタン40mg錠とアムロジピン5mg錠、又はテルミサルタン80mg（テルミサルタン40mg錠×2錠）とアムロジピン5mg錠を1日1回10日間空腹時反復併用投与したときのテルミサルタン及びアムロジピンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。テルミサルタンの血漿中濃度は、両投与群ともに単回投与後に比べてやや高く、累積係数は1.4～2.0であった。また、テルミサルタンのtmax及び半減期は、両投与群ともに初回投与後と反復投与後とで類似していた。単剤のときと同様に、テルミサルタンのCmaxは用量比以上に上昇した。一方、アムロジピンの血漿中濃度推移は、両投与群ともに初回投与後に比べて高く、累積係数は3.0～3.5であった。また、アムロジピンのtmax及び半減期は、両投与群ともに単回投与後と反復投与後とで類似していた10)。

幾何平均値（幾何変動係数［％］） a）中央値（最小値–最大値）

3. 16.1.3テルミサルタンとアムロジピンの相互作用

健康成人男子12例にテルミサルタン120mg注）とアムロジピン10mg注）を併用投与したときとアムロジピン10mgを単独投与したときとの1日1回9日間反復投与後の薬物動態を比較した結果、アムロジピンの血漿中濃度推移は単独投与時と併用投与時とで類似しており、テルミサルタン併用投与によるアムロジピンの体内動態への影響は認められなかった11)（外国人データ）。 健康成人男女36名にテルミサルタン80mgとアムロジピン10mg注）を併用投与したときとテルミサルタン80mgを単独投与したときとの1日1回9日間反復投与後の薬物動態を比較した結果、テルミサルタンの血漿中濃度推移は単独投与時と併用投与時とで類似しており、アムロジピン併用投与によるテルミサルタンの体内動態への影響は認められなかった12)（外国人データ）。 注）本剤の承認用量はテルミサルタン/アムロジピンとして40mg/5mg又は80mg/5mgである。

4. 16.1.4生物学的同等性試験

• 〈テラムロ配合錠AP「ニプロ」〉

テラムロ配合錠AP「ニプロ」とミカムロ配合錠APのそれぞれ1錠（テルミサルタンとして40mg、アムロジピンとして5mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中テルミサルタン濃度及び血漿中アムロジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→72hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された13)。

(Mean±S.D., n=29)

血漿中テルミサルタン濃度推移

(Mean±S.D., n=29)

血漿中アムロジピン濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈テラムロ配合錠BP「ニプロ」〉

テラムロ配合錠BP「ニプロ」とミカムロ配合錠BPのそれぞれ1錠（テルミサルタンとして80mg、アムロジピンとして5mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中テルミサルタン濃度及び血漿中アムロジピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC0→72hr、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された14)。

(Mean±S.D., n=48)

血漿中テルミサルタン濃度推移

(Mean±S.D., n=48)

血漿中アムロジピン濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男子32例（各用量16例）に、テルミサルタン/アムロジピン40mg/5mg配合剤及びテルミサルタン/アムロジピン80mg/5mg配合剤を単回経口投与したとき、テルミサルタンは食後投与で空腹時投与に比べtmaxの中央値が遅延（食後：4.00及び3.00時間、空腹時：1.50及び1.00時間）し、Cmax及びAUCはそれぞれ63～71％及び32～37％低下した。 一方、アムロジピンのCmax、AUC及びtmaxは空腹時投与と食後投与時とで類似しており、食事の影響は受けなかった15)。

16.3 分布

テルミサルタンのラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99%以上であった16)。 アムロジピンとヒト血漿蛋白との結合率は97.1%（in vitro 平衡透析法）であった17)。

16.4 代謝

テルミサルタンは主としてUGT酵素（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される18)。 アムロジピンの主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体である19)。

16.5 排泄

テルミサルタンとして、以下の報告がある。 健康成人男子にテルミサルタン20、40、80mgを空腹時に単回経口投与（各群6例）したとき、未変化体はほとんど尿中に排出されず、投与後24時間までの平均累積尿中排泄率は、いずれの投与量においても0.02％以下であった20)。 健康成人男子5例に14C-テルミサルタン40mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後144時間までの放射能の尿中及び糞中総排泄率はそれぞれ約0.5％及び102％であり、吸収されたテルミサルタンの大部分が胆汁を介して糞中に排泄された21)（外国人データ）。 アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg注）又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3％、144時間までに約8％であった。また2.5mg注）を1日1回14日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4％であった22)。 健康成人2例に14C-標識アムロジピン15mg注）を単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3％は尿中、23.4％は糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9％は未変化体であった。その他に9種の代謝物が認められた（外国人データ）。 なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない19)。 注）本剤の承認用量はテルミサルタン/アムロジピンとして40mg/5mg又は80mg/5mgである。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

テルミサルタンとして、以下の報告がある。 肝障害患者12例（Child-Pugh分類A（軽症）：8例、B（中等症）：4例）にテルミサルタン20mg及び120mg注）を経口投与したとき、健康成人に比較しCmaxは4.5倍及び3倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった23)（外国人データ）。 注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は1日40mgである。 アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 成人肝硬変患者（Child分類A,B）5例にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した場合、健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、t1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった24)。

2. 16.6.2高齢者

アムロジピンベシル酸塩として、以下の報告がある。 老年高血圧患者6例（男2例、女4例、平均年齢79.7歳）にアムロジピンとして5mgを単回、及び8日間反復投与した場合、単回投与時に若年健康者（男6例、平均年齢22.3歳）に比べ、Cmax及びAUCは有意に高値を示したが、t1/2に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血漿中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった25)。