- 下記疾患の気道閉塞性障害に基づく呼吸困難など諸症状の緩解
気管支喘息、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはツロブテロールとして2mg、小児にはツロブテロールとして0.5～3歳未満には0.5mg、3～9歳未満には1mg、9歳以上には2mgを1日1回、胸部、背部又は上腕部のいずれかに貼付する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
-
8.1用法・用量通り正しく使用しても効果が認められない場合（目安は1～2週間程度）は、本剤が適当でないと考えられるので、使用を中止すること。なお、小児に使用する場合には、使用法を正しく指導し、経過の観察を十分に行うこと。
-
8.2用法・用量を超えて使用を続けた場合、不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて使用しないように注意すること。
- 〈気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫〉
- 8.3気管支喘息、慢性気管支炎又は肺気腫治療の長期管理において、本剤の投与期間中に発現する急性発作に対しては、短時間作動型吸入β2刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。 また、その薬剤の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し治療を受けるよう患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。
- 〈気管支喘息〉
-
8.4本剤は吸入ステロイド剤等の抗炎症剤の代替薬ではないため、患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であっても、医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し、本剤を単独で用いることのないよう、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に注意を与えること。
-
8.5短時間作動型吸入β2刺激薬等、急性発作を緩和するための薬剤の使用量が増加したり、効果が十分でなくなってきた場合には、生命を脅かす可能性があるので、吸入ステロイド剤等の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1甲状腺機能亢進症の患者
症状が増悪するおそれがある。
- 9.1.2高血圧症の患者
血圧が上昇することがある。
- 9.1.3心疾患のある患者
心悸亢進、不整脈等があらわれることがある。
- 9.1.4糖尿病の患者
糖代謝が亢進し、血中グルコースが増加するおそれがある。
- 9.1.5アトピー性皮膚炎の患者
貼付部位にそう痒感、発赤等があらわれやすい。
- 9.1.6低酸素血症の患者
血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量から使用を開始するなど慎重に使用すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • カテコールアミン製剤• アドレナリン • イソプロテレノール等 |
不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがある。 | 本剤及びカテコールアミン製剤はともに交感神経刺激作用を持つ。 |
| • キサンチン誘導体• テオフィリン • アミノフィリン水和物 • ジプロフィリン等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | 本剤及びキサンチン誘導体はともに細胞内へのカリウム移行作用を持つ。 |
| • ステロイド剤• プレドニゾロン • ベタメタゾン • ヒドロコルチゾン等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | ステロイド剤及び利尿剤は尿中へのカリウム排泄を増加させる。 |
| • 利尿剤• トリクロルメチアジド • フロセミド • アセタゾラミド等 |
低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。 | ステロイド剤及び利尿剤は尿中へのカリウム排泄を増加させる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 5%以上 |
| こわばり感 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠 | 1〜5%未満 |
| 全身倦怠感 | 1%未満 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 好酸球数増加 | 頻度不明 |
| 心悸亢進 | 1〜5%未満 |
| 悪心・嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 振戦 | 1〜5%未満 |
| 接触性皮膚炎 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 胃部不快感 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 興奮 | 1%未満 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血清カリウム値の低下 | 1〜5%未満 |
| 適用部位そう痒感 | 1〜5%未満 |
| 適用部位変色 | 頻度不明 |
| 適用部位疼痛 | 頻度不明 |
| 適用部位紅斑 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 顔面紅潮 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
気管支平滑筋のβ2受容体に作用し、β2受容体と密接に関係のある酵素adenyl cyclaseを賦活化する。それにより細胞内のATPがcyclic AMPに変化し、気管支拡張作用を示す10)。
18.2 肺機能改善作用
- 18.2.1成人
気管支喘息患者（成人）にツロブテロールテープ（2mg）を就寝前に4週間経皮投与した試験において、起床時及び就寝前のPEF値は使用前に比べ有意な上昇を示し、肺機能改善効果が認められた7)。
- 18.2.2小児
気管支喘息小児患者（年齢6ヵ月～15歳）にツロブテロールテープ（0.5mg、1mg又は2mg）を就寝前に2週間経皮投与した試験において、起床時及び就寝前のPEF値は使用前に比べ有意な上昇を示し、肺機能改善効果が認められた9)。
18.3 気管支拡張作用
イヌ及びモルモットにツロブテロールテープを経皮投与するとヒスタミンによる気道狭窄が持続的に抑制された11)。
18.4 気管筋に対する作用選択性
イヌにツロブテロールテープを経皮投与すると心拍数に影響することなく気道狭窄抑制作用を示した。また、ツロブテロールは気管筋弛緩作用及び心房興奮作用を示すが、その気管筋に対する作用選択性（β2受容体に対する選択性）はイソプロテレノール、サルブタモール、プロカテロール、フェノテロールに比し高いことが認められた（in vitro)11)。
18.5 気管繊毛運動促進作用及び鎮咳作用
ツロブテロール塩酸塩は気管繊毛運動促進作用（ハト）及び鎮咳作用（イヌ）を示した12)。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1成人
-
(1)単回経皮投与時
健康成人5例にツロブテロールテープ（2mg）を24時間単回経皮投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。
| Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | AUC0～∞（ng・hr/mL） | T1/2（hr)a) |
|---|---|---|---|
| 1.4±0.1 | 11.8±2.0 | 27.8±1.6 | 5.9±0.6 |
a)テープ剥離後の値 (平均±標準誤差)
- (2)反復経皮投与時
健康成人6例にツロブテロールテープ（4mg）を1日1回、計5回反復経皮投与したときの血清中未変化体濃度において、投与直前値とCmaxは、3回目投与時と最終回投与時で同様な値を示した1)。
注）本剤の承認された成人の1回用量は2mgである。
- 16.1.2小児
気管支喘息小児患者6例にツロブテロールテープを年齢4～9歳（体重18.0～26.5kg）には1mg、年齢9～13歳（体重33.0～41.7kg）には2mgを24時間単回経皮投与したときの血清中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。
| Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | AUC0～t（ng・hr/mL） |
|---|---|---|
| 1.33±0.21 | 14.0±2.0 | 27.06±4.24 |
（平均±標準誤差）
- 16.1.3生物学的同等性試験
- 〈ツロブテロールテープ0.5「オーハラ」〉
健康成人男子にツロブテロールテープ0.5「オーハラ」とホクナリンテープ0.5mgを、それぞれ1枚（ツロブテロールとして、それぞれ0.5mg）注）クロスオーバー法を用い、胸部に単回経皮投与（24時間貼付）した場合の血漿中ツロブテロール濃度推移は下記の通りであった。AUCとCmaxを指標パラメータとした生物学的同等性の解析の結果、両製剤は生物学的に同等であることが示された3)。
| n | Cmax （ng/mL） |
AUC0→48 （ng・hr/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| ツロブテロールテープ 0.5「オーハラ」 |
12 | 0.34±0.12 | 7.14±3.66 | 8.2±2.9 | 10.3±2.7 |
| ホクナリンテープ0.5mg | 12 | 0.33±0.12 | 7.38±3.90 | 13.5±5.3 | 8.8±2.5 |
（平均値±S.D.）
- 〈ツロブテロールテープ1「オーハラ」〉
健康成人男子にツロブテロールテープ1「オーハラ」とホクナリンテープ1mgを、それぞれ1枚（ツロブテロールとして、それぞれ1mg）注）クロスオーバー法を用い、胸部に単回経皮投与（24時間貼付）した場合の血漿中ツロブテロール濃度推移は下記の通りであった。AUCとCmaxを指標パラメータとした生物学的同等性の解析の結果、両製剤は生物学的に同等であることが示された3)。
| n | Cmax （ng/mL） |
AUC0→48 （ng・hr/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| ツロブテロールテープ 1「オーハラ」 |
12 | 0.66±0.14 | 13.60±4.00 | 10.8±2.9 | 10.2±3.9 |
| ホクナリンテープ1mg | 12 | 0.65±0.15 | 14.44±5.03 | 13.3±3.8 | 9.6±3.9 |
（平均値±S.D.）
- 〈ツロブテロールテープ2「オーハラ」〉
健康成人男子にツロブテロールテープ2「オーハラ」とホクナリンテープ2mgを、それぞれ1枚（ツロブテロールとして、それぞれ2mg）注）クロスオーバー法を用い、胸部に単回経皮投与（24時間貼付）した場合の血漿中ツロブテロール濃度推移は下記の通りであった。AUCとCmaxを指標パラメータとした生物学的同等性の解析の結果、両製剤は生物学的に同等であることが示された3)。
| n | Cmax （ng/mL） |
AUC0→48 （ng・hr/mL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|---|
| ツロブテロールテープ 2「オーハラ」 |
12 | 1.54±0.60 | 31.37±13.23 | 10.3±3.2 | 11.2±1.7 |
| ホクナリンテープ2mg | 12 | 1.43±0.63 | 30.10±12.33 | 13.3±3.8 | 10.1±1.9 |
（平均値±S.D.）
注）：本剤の承認された成人の1回用量は2mgである。
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.3 分布
- 16.3.1組織内分布
成熟及び幼若ラットに14C-ツロブテロールテープ10mg/kgを24時間経皮投与したとき、肝臓、腎臓、消化管等の大部分の組織で血液よりも高い放射能分布が認められた。また、標的部位と考えられる気管及び肺への移行が確認された。各組織からの消失は血液中濃度推移と同様であった。さらに、組織内濃度推移は成熟及び幼若でほぼ同様であった4),5)。
- 16.3.2血漿蛋白結合率
血漿蛋白結合率は28%であった（in vitro)6)。
16.4 代謝
健康成人にツロブテロールテープ（4mg）を24時間単回経皮投与したとき、尿中にはツロブテロール、3-hydroxy体、4-hydroxy体及び5-hydroxy体とそれらの抱合体及び4-hydroxy-5-methoxy体の抱合体が主に排泄された。この中でツロブテロールの排泄率が最も大きかった6)。
注）本剤の承認された成人の1回用量は2mgである。
16.5 排泄
健康成人にツロブテロールテープ（2mg）を24時間単回経皮投与したときの尿中排泄率は使用後3日間まででツロブテロールが5%であった1)。