- 〈OD錠25mg〉
〇パーキンソン病 （レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）
〇レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム （レボドパ含有製剤を使用してもパーキンソニズムが残存する場合）
- 〈OD錠50mg〉
〇パーキンソン病 （レボドパ含有製剤に他の抗パーキンソン病薬を使用しても十分に効果が得られなかった場合）
Clinical snapshot
ゾニサミドOD錠25mgTRE「トーワ」
ゾニサミド口腔内崩壊錠
添付文書改訂
2024年06月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
-
2.2本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈OD錠25mg〉
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。
- パーキンソン病
通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（wearing-off 現象）の改善には、1日1回50mgを経口投与する。
- レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム
通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。
-
〈OD錠50mg〉
-
パーキンソン病
本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。 通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与する。なお、パーキンソン病における症状の日内変動（wearing-off 現象）の改善には、1日1回50mgを経口投与する。
使用上の注意
-
8.1連用中は定期的に肝・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。
-
8.2眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
-
8.3発汗減少があらわれることがあり、特に夏季に体温が上昇することがあるので、本剤投与中は体温上昇に留意し、このような場合には高温環境下をできるだけ避け、適切な処置を行うこと。
-
8.4本剤投与中又は投与中止後に、自殺企図があらわれることがあるので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者
血中濃度が上昇するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者が心室中隔欠損、心房中隔欠損等を有する児を出産したとの報告があり、動物実験（マウス、ラット、イヌ、サル）で流産、催奇形作用（口蓋裂、心室中隔欠損等）が報告されている。また、妊娠中にゾニサミド製剤を投与された患者の児に呼吸障害があらわれたとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している。
相互作用
- 本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3Aで代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗てんかん剤 • フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール バルプロ酸 等 |
本剤と抗てんかん剤の併用時、これらの薬剤を減量又は中止した場合に、本剤の血中濃度が上昇することがある。 | フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールではCYPが誘導され、本剤の血中濃度が低下することが示唆されている。 |
| フェニトイン | 眼振、構音障害、運動失調等のフェニトインの中毒症状があらわれることがあるので、できるだけ血中濃度を測定し、減量するなど適切な処置を行うこと。 | 本剤によりフェニトインの代謝が抑制され、血中濃度が上昇することが示唆されている。 |
| 三環系抗うつ剤 • アミトリプチリン等四環系抗うつ剤 • マプロチリン等 |
MAO-B阻害作用を有するセレギリンにおいて、三環系抗うつ剤との併用により、高血圧、失神、不全収縮、発汗、てんかん、動作・精神障害の変化及び筋強剛といった副作用があらわれ、更に死亡例も報告されている。 | 相加・相乗作用によると考えられる。 |
| レセルピン誘導体 • レセルピン等 |
本剤の作用が減弱される可能性がある。 | 脳内ドパミンを減少させる。 |
| フェノチアジン系薬剤 • クロルプロマジン等ブチロフェノン系薬剤 • ハロペリドール等スルピリド メトクロプラミド |
本剤の作用が減弱される可能性がある。 | 脳内ドパミン受容体を遮断する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP | 頻度不明 |
| ALT | 頻度不明 |
| AST | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| CK上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 1%未満 |
| クレアチニン上昇 | 1%未満 |
| ジスキネジア | 頻度不明 |
| ジストニア | 1%未満 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| そう痒感 | 1%未満 |
| トリグリセリド上昇 | 1%未満 |
| ヘマトクリット減少 | 1%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1%未満 |
| めまい・ふらつき | 頻度不明 |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不安・不穏 | 1%未満 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 前立腺癌 | 1%未満 |
| 副鼻腔炎 | 1%未満 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 1%未満 |
| 呼吸困難 | 1%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 嚥下障害 | 1%未満 |
| 四肢痛 | 1%未満 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿中蛋白陽性 | 1%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 幻視・幻聴 | 頻度不明 |
| 心室性期外収縮 | 1%未満 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 意識消失 | 1%未満 |
| 感覚異常 | 1%未満 |
| 打撲 | 1%未満 |
| 抑うつ | 頻度不明 |
| 排尿障害 | 1%未満 |
| 歯周炎 | 1%未満 |
| 歯肉炎 | 1%未満 |
| 気力低下 | 頻度不明 |
| 気管支炎 | 1%未満 |
| 汗疹 | 1%未満 |
| 流涎 | 1%未満 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 1%未満 |
| 激越 | 1%未満 |
| 無気力・自発性低下 | 1%未満 |
| 異常な夢 | 1%未満 |
| 異常感 | 1%未満 |
| 発汗減少 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 白内障 | 1%未満 |
| 白血球増加 | 1%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 眠気（6.7%） | 頻度不明 |
| 睡眠障害 | 頻度不明 |
| 立ちくらみ | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 1%未満 |
| 精神活動緩慢化 | 1%未満 |
| 精神症状の悪化 | 1%未満 |
| 肝機能異常 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 頻度不明 |
| 胃潰瘍 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 胃痛 | 1%未満 |
| 胸やけ | 1%未満 |
| 脱力感 | 1%未満 |
| 脱毛 | 1%未満 |
| 脱水 | 1%未満 |
| 腰痛 | 1%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1%未満 |
| 膀胱炎 | 1%未満 |
| 自殺企図注） | 1%未満 |
| 興奮 | 1%未満 |
| 血中カリウム減少 | 1%未満 |
| 血中コレステロール上昇 | 1%未満 |
| 血中尿酸上昇 | 1%未満 |
| 血圧上昇 | 1%未満 |
| 血圧低下 | 1%未満 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 血糖上昇 | 1%未満 |
| 行動異常 | 1%未満 |
| 視覚障害 | 1%未満 |
| 認知症の悪化 | 1%未満 |
| 認知障害 | 1%未満 |
| 貧血 | 1%未満 |
| 赤血球減少 | 1%未満 |
| 起立性低血圧 | 1%未満 |
| 転倒 | 1%未満 |
| 運動失調 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 1%未満 |
| 頭痛・頭重 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 顆粒球減少 | 1%未満 |
| 顔面潮紅 | 1%未満 |
| 食欲不振（5.2%） | 頻度不明 |
| 骨折 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
作用機序はまだ完全に解明されてはいないが、6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）により片側黒質線条体のドパミン神経を選択的に破壊したパーキンソン病モデルラット（片側6-OHDA処置ラット）を用いた脳微小透析法による実験において、レボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）併用下における破壊側線条体細胞外液中ドパミンレベルに対し有意な上昇作用を示す。 また、ラット及びサル線条体ミトコンドリア・シナプトソーム膜標本中のMAO活性を阻害し、その阻害作用は比較的MAOのB型に選択性を示す。16) さらに、T型Caチャネル及びNaチャネル（ともにヒト遺伝子組換えタンパク質）に対して、それぞれのチャネルにおける電流の阻害作用を示す。17)
18.2 レボドパ作用の増強効果
レセルピン処置パーキンソン病モデルラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起運動亢進に対して増強効果を示す。18)
18.3 レボドパ作用の延長効果
片側6-OHDA処置ラットにおけるレボドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）惹起回転運動の持続時間に対して延長効果を示す。19)
18.4 実験的wearing-off 現象の改善効果
片側6-OHDA処置ラットへの高用量塩酸メチルドパ（ベンセラジド塩酸塩含有）反復投与により惹起した実験的wearing-off 現象に対して改善効果を示す。20)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
水で服用の結果（健康成人23例、ゾニサミドとして25mgを1回投与)1)
| 剤形 | Tmax （h)a) |
Cmax （μg/mL)b) |
t1/2 （h)b) |
AUC0-96 （μg・h/mL)b) |
|---|---|---|---|---|
| ゾニサミド OD錠25mg |
8.0（1.0-12.0） | 0.100±0.015 | 96.6±32.5 | 7.16±0.93 |
| ゾニサミド 錠25mg |
4.0（1.0-24.0） | 0.099±0.015 | 99.1±24.2 | 7.00±0.87 |
a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差
水なしで服用の結果（健康成人23例、ゾニサミドとして25mgを1回投与)1)
| 剤形 | Tmax （h)a) |
Cmax （μg/mL)b) |
t1/2 （h)b) |
AUC0-96 （μg・h/mL)b) |
|---|---|---|---|---|
| ゾニサミド OD錠25mg |
6.0（1.0-12.0） | 0.101±0.027 | 119.1±39.2 | 6.83±1.54 |
| ゾニサミド 錠25mg |
4.0（1.0-12.0） | 0.100±0.023 | 102.4±36.4 | 6.77±1.50 |
a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差
- 16.1.2反復投与
- 〈パーキンソン病〉
1日1回25mg又は50mgを4週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ1.14±0.48μg/mL（108例の平均値±標準偏差）、2.57±0.86μg/mL（105例の平均値±標準偏差）であった（ゾニサミド錠のデータ)。2)
- 〈レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム〉
1日1回25mg又は50mg注1)を4週間経口投与したときの定常状態でのトラフ濃度は、それぞれ1.43±0.34μg/mL（39例の平均値±標準偏差）、3.43±1.34μg/mL（37例の平均値±標準偏差）であった（ゾニサミド錠のデータ)。3)
- 16.1.3生物学的同等性
健康成人にゾニサミドOD錠25mgとゾニサミド錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾニサミドとして25mg）、水あり（23例）及び水なし（23例）で1回経口投与して血漿中ゾニサミド濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。1)
- 16.1.4生物学的同等性
- 〈ゾニサミドOD錠25mgTRE「トーワ」〉
ゾニサミドOD錠25mgTRE「トーワ」とトレリーフOD錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾニサミドとして25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれも平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)の範囲内、かつ平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。4)
- (1)水なしで服用
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-72 （ng・h/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （h） |
t1/2 （h） |
|
| ゾニサミドOD錠 25mgTRE「トーワ」 |
5053±838 | 99.7±19.7 | 4.08±2.15 | 93.5±50.5a) |
| トレリーフOD錠25mg | 5073±925 | 103.3±21.5 | 3.00±1.65 | 91.0±28.4 |
平均値±標準偏差、12例、a）11例
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2)水で服用
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-72 (ng・h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) |
t1/2 (h) |
|
| ゾニサミドOD錠 25mgTRE「トーワ」 |
5512±1122 | 103.4±24.5 | 5.42±6.01 | 107.3±33.4a) |
| トレリーフOD錠25mg | 5500±1207 | 107.4±33.2 | 3.50±1.62 | 118.2±39.5 |
平均値±標準偏差、12例、a）10例
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- 〈ゾニサミドOD錠50mgTRE「トーワ」〉
ゾニサミドOD錠50mgTRE「トーワ」とトレリーフOD錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾニサミドとして50mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれも平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)の範囲内、かつ平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。4)
- (1)水なしで服用
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-72 (ng・h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) |
t1/2 (h) |
|
| ゾニサミドOD錠 50mgTRE「トーワ」 |
12112±2348 | 242.3±32.5 | 3.58±1.51 | 88.5±39.6 |
| トレリーフOD錠50mg | 12060±1993 | 237.0±28.0 | 3.92±2.97 | 76.9±14.2 |
平均値±標準偏差、12例
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
- (2)水で服用
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-72 (ng・h/mL) |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) |
t1/2 (h) |
|
| ゾニサミドOD錠 50mgTRE「トーワ」 |
11375±1969 | 222.5±33.8 | 3.83±1.90 | 107.2±50.8 |
| トレリーフOD錠50mg | 11284±2012 | 224.0±34.1 | 4.08±3.80 | 94.9±23.0 |
平均値±標準偏差、12例
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人12例において、空腹時及び食後に25mg単回投与したときの薬物動態パラメータを比較した結果、バイオアベイラビリティに対する食事の影響はほとんど認められなかった（ゾニサミド錠のデータ)。5)
16.3 分布
- 16.3.1血清蛋白結合率
48.6%（in vitro、ヒト血清、限外ろ過法)6)
16.4 代謝
- 16.4.1主な代謝産物及び代謝経路
主として肝臓で代謝され、イソキサゾール環開裂体を生成した後、グルクロン酸抱合等を受ける。7)
- 16.4.2代謝酵素
主としてCYP3A8)
16.5 排泄
- 16.5.1排泄経路
主として尿中7)
- 16.5.2排泄率
経口投与後2週間における尿中排泄率は、未変化体として28.9～47.8%、主代謝物（イソキサゾール環開裂体のグルクロン酸抱合体）として12.4～18.7%であった。これらは投与量の47.6～60.2%であった（健康成人、200mg 1回、200mg/日又は400mg/日注1)2日間投与)。7)
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
（300mg1回注1)経口投与)(外国人データ)9)
| クレアチニンクリアランス （mL/min） |
Tmax （h） |
Cmax （μg/mL） |
t1/2 （h） |
CLra) （mL/min） |
Aeb) （%） |
|---|---|---|---|---|---|
| ＞60 | 3.3 | 3.64 | 58 | 3.42 | 16.8 |
| 20～60 | 4.3 | 3.73 | 58 | 2.50 | 11.9 |
| ＜20 | 2.9 | 4.08 | 63 | 2.23 | 13.3 |
a）腎クリアランス
b）尿中排泄率（投与後8日間までに尿中に排泄されたゾニサミドの用量に対する百分率）
腎クリアランス及び尿中排泄率で正常腎機能患者との間に差が認められた。
注1)本剤のパーキンソン病に対する承認用量は1日25～50mg、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムに対する承認用量は1日25mgである。