スピオルトレスピマット28吸入

18.1 作用機序

1. 18.1.1チオトロピウム

チオトロピウムは長時間持続型の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体のサブタイプであるM1～M5受容体にほぼ同程度の親和性を示す26)。気道においては、気道平滑筋のM3受容体に対するアセチルコリンの結合を阻害して気管支収縮抑制作用を発現する。

2. 18.1.2オロダテロール

オロダテロールは長時間持続型ヒトβ2受容体刺激薬であり、in vitro試験において、オロダテロールはhβ1-AR及びhβ3-ARと比較するとhβ2-ARに対して241倍及び2299倍の刺激作用を示した。吸入による局所投与後、オロダテロールはhβ2-ARを活性化することで細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の生成を促し、気管支平滑筋を弛緩させる。

18.2 気管支収縮抑制作用及び作用持続時間

1. 18.2.1チオトロピウム

非臨床試験（摘出標本及びウサギ、イヌの生体位）において示された気管支収縮抑制作用は用量依存的であり、この作用は24時間以上持続する27),28)。摘出標本を用いた検討により、気管支収縮に対する抑制作用（M3受容体拮抗作用）はアセチルコリン遊離増強作用（M2受容体拮抗作用）に比べ持続することが明らかとなっている。

2. 18.2.2オロダテロール

モルモット及びイヌのアセチルコリン誘発性気管支収縮モデルにおいて、オロダテロールは用量に依存した気管支収縮抑制作用を示し、その作用は24時間持続した29)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1チオトロピウム及びオロダテロール併用投与時

日本人COPD患者を対象に本剤を3週間反復吸入投与したときのチオトロピウム及びオロダテロールの血漿中濃度は約5分、約10分で最高値に達した1)。 血漿中濃度推移（算術平均±標準偏差）及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

• ＜血漿中濃度推移＞

• チオトロピウム

• オロダテロール

• T5/O5配合剤：チオトロピウム5μg+オロダテロール5μg配合剤

• ＜薬物動態パラメータ＞

• 反復投与（21日目）	チオトロピウム	オロダテロール
  例数	13	13
  パラメータ［単位］	gMean（gCV％）	gMean（gCV％）
  Cmax,ss［pg/mL］	16.5（92.0）	4.33（53.7）
  tmax,ss［h］a）	0.100（0.100-0.333）	0.183（0.100-0.333）
  AUC0-4h,ss［pg・h/mL］b）	23.3（44.8）	9.94（29.9）
  fe0-4,ss［％］	6.72（119）	1.50（100）

a）中央値（範囲） b）n=12

• ＜チオトロピウムとオロダテロールの相互作用＞

• COPD患者に、チオトロピウム5μg及びオロダテロール10μg注）を1日1回3週間反復吸入投与したとき、チオトロピウム及びオロダテロールとも、単独投与時と比較して顕著な薬物相互作用は認められなかった2)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、成人には1回2吸入（チオトロピウムとして5μg及びオロダテロールとして5μg）を1日1回吸入投与である。

16.2 吸収

チオトロピウム（吸入液剤）を健康成人に吸入投与したとき、投与量の33％が全身循環血中に吸収されることが尿中排泄データから示された3),4)（外国人データ）。 オロダテロールを健康成人に吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約30％と推定された5),6)（外国人データ）。

16.3 分布

チオトロピウムの血漿蛋白との結合率（in vitro試験）は72％で7) 、分布容積は32L/kgであった4)（外国人データ）。 オロダテロールの血漿蛋白との結合率（in vitro試験）は約60％で8) 、分布容積は1110Lであった6)（外国人データ）。

16.4 代謝

健康成人にチオトロピウムを静脈内投与注）したとき、チオトロピウムの代謝はわずかであった4)。エステル化合物であるチオトロピウム臭化物は、非酵素的にエステル結合が加水分解され、N-メチルスコピン及びジチニールグリコール酸の生成がみられた9)。また、ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞を用いた試験でチトクロームP-450によって酸化された代謝物及びそのグルタチオン抱合体がわずかにみられ10),11)、この代謝はCYP2D6及び3A4の阻害薬により抑制された10)（外国人データ）。 In vivo試験において、オロダテロールの主な代謝経路は直接的なグルクロン酸抱合化及びメトキシ部分のO-脱メチル化であった12)。オロダテロールのO-脱メチル化には、CYP2C8及びCYP2C9が関与しており13)、オロダテロールのグルクロン酸抱合体生成には、UDPグルクロン酸転移酵素UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9及びUGT2B7が関与していた14)。 注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、成人には1回2吸入（チオトロピウムとして5μg及びオロダテロールとして5μg）を1日1回吸入投与である。

16.5 排泄

健康成人にチオトロピウムを静脈内投与注）したとき、全身クリアランスは880mL/minで、尿中未変化体排泄率は74％であった4)。 健康成人にオロダテロールを静脈内持続投与注）したとき、全身クリアランスは872mL/minであった6)（外国人データ）。 健康成人に［14C］標識オロダテロールを静脈内投与注）したとき、投与した放射能の38％が尿中に、53％が糞中に排泄された。静脈内投与時の尿中未変化体排泄率は19％であり、6日以内に投与した放射能の90％以上が排泄された6)（外国人データ）。 注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、成人には1回2吸入（チオトロピウムとして5μg及びオロダテロールとして5μg）を1日1回吸入投与である。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能低下患者

軽度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランスが50～80mL/minの患者）では、チオトロピウム4.8μgを静脈内投与注）後のAUC0-4hは健康成人に比較して39％高い値を示した15)。また、高度あるいは中等度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者）では血漿中未変化体濃度は約2倍高い値を示した（AUC0-4hは82％高かった）（外国人データ）。 高度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）では、オロダテロールを単回吸入投与注）したときのAUC0-4hは健康成人に比較して約40％増加した16)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能低下患者

オロダテロールのCmax及びAUC（投与量補正値）の肝機能障害患者／健康成人の比（90％信頼区間）は、軽度で112％（84％～151％）及び97％（75％～125％）、中等度で99％（73％～135％）及び105％（79％～140％）であった17)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

高齢者にチオトロピウム（粉末吸入剤）を吸入投与したとき、チオトロピウムの腎クリアランスは低下した（腎クリアランスは58歳以下のCOPD患者で326mL/min、69歳以上のCOPD患者で163mL/min）が、これは加齢に伴う腎機能の低下によるものと考えられた18)（外国人データ）。 一方、チオトロピウム（粉末吸入剤）を1日1回反復吸入投与後のAUC0-4h（幾何平均値［範囲］）は、非高齢者では18.2（10.0～61.7）pg・h/mL、高齢者では26.1（10.5～56.0）pg・h/mLで、高齢者で非高齢者に比較して高かったが、個体間変動を考慮すると、血中濃度に加齢による大きな差はないと考えられた18)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

• オロダテロールとフルコナゾール19)

• 健康成人にオロダテロール10μg注）（吸入投与）とフルコナゾール400mg（経口投与）を1日1回14日間併用したとき、オロダテロールのCmax及びAUCの併用時/非併用時の比（90％信頼区間）は、それぞれ109％（102％～117％）及び113％（106％～121％）であった（外国人データ）。

• オロダテロールとケトコナゾール20)

• 健康成人にオロダテロール10μg注）（吸入投与）とケトコナゾール400mg（経口投与）を1日1回14日間併用したとき、オロダテロールのCmaxが66％、AUCが68％上昇した（外国人データ）。

• 注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、成人には1回2吸入（チオトロピウムとして5μg及びオロダテロールとして5μg）を1日1回吸入投与である。

16.8 その他

1. 16.8.1心電図への影響

日本人COPD患者に本剤を3週間投与したときのベースラインからのQTcF間隔の変化量の平均値は-7.6（投与15分前）～-2.3ms（投与後1時間）であった1)。