ジスバルカプセル40mg

18.1 作用機序

遅発性ジスキネジアの病態生理に関する詳細は不明であるが、脳内線条体におけるシナプス後のドパミン（DA）過感受性等が考えられている。バルベナジン及びその活性代謝物である［+］-α-ジヒドロテトラベナジン（［+］-α-DHTBZ）は、中枢神経系の前シナプスにおいて、モノアミン（DA等）の貯蔵及び遊離のために、細胞質からシナプス小胞へのモノアミンの取込みを制御している小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を選択的に阻害する。その結果、遅発性ジスキネジアに対する治療効果を発揮すると考えられる。

18.2 VMAT2阻害作用

バルベナジン及びその活性代謝物である［+］-α-DHTBZは、ヒトVMAT2を阻害し、その作用は［+］-α-DHTBZの方が約45倍強かった（in vitro）14)。また、ラットにおいて、バルベナジン及び［+］-α-DHTBZは、神経終末におけるDA及び/又はノルエピネフリンの遊離量減少によって生じる眼瞼下垂、自発運動量減少及び血中プロラクチン値上昇を引き起こした15)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人に、バルベナジン40mg、80mg及び160mgを絶食下で単回経口投与したときのバルベナジン及び活性代謝物の平均血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである1)。 注）本剤の承認最大用量は80mgである。

図　健康成人にバルベナジンを絶食下で単回経口投与したときの血漿中バルベナジン濃度推移（投与量40mg及び80mg、n=8、平均値±標準偏差）図　健康成人にバルベナジンを絶食下で単回経口投与したときの血漿中バルベナジン濃度推移（投与量160mg、n=8、平均値±標準偏差）図　健康成人にバルベナジンを絶食下で単回経口投与したときの血漿中活性代謝物濃度推移（投与量40mg及び80mg、n=8、平均値±標準偏差）図　健康成人にバルベナジンを絶食下で単回経口投与したときの血漿中活性代謝物濃度推移（投与量160mg、n=8、平均値±標準偏差）

n=8、平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値–最大値）

2. 16.1.2反復投与

健康成人に、バルベナジン40mgを1日1回8日間絶食下で反復経口投与したときの投与8日目の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。バルベナジン及び活性代謝物の血漿中濃度は反復投与8日以内に定常状態に到達すると推定された1)。

n=10、平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値–最大値）

母集団薬物動態解析（日本人及び外国人データ）に基づくシミュレーションから、バルベナジン80mgを1日1回反復経口投与したとき日本人における薬物動態パラメータは下表のとおりであった2)。

中央値

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人に、バルベナジン80mgを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後に単回投与したときのバルベナジンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（食後/空腹時、%）とその90%信頼区間は、それぞれ、54%［50%, 58%］及び87%［85%, 90%］であった。活性代謝物のCmaxは空腹時と比較して、食後投与で僅かに低下し、活性代謝物のAUC0-∞は空腹時と食後投与時で同程度であった。空腹時と比較して、バルベナジン及び活性代謝物のtmaxの中央値は食後投与で延長した（外国人データ）3)。

空腹時n=24、食後n=22、平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値–最大値）

2. 16.2.2絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人男性（6名）にバルベナジン50mgを空腹時に経口投与し、さらに［14C］標識バルベナジンを単回静脈内投与したときの血漿中非標識バルベナジン及び［14C］標識バルベナジン濃度から算出したバルベナジンの経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは48.6%であった4)。

16.3 分布

バルベナジン（1000ng/mL）及び活性代謝物（10ng/mL）のヒト血漿中タンパク結合率は、それぞれ99.9%及び62.9%であった（in vitro）5)。

16.4 代謝

1. 16.4.1健康成人男性（6名）に［14C］標識バルベナジン50mgを単回経口投与したとき、血漿中における総放射能曝露量の42%をバルベナジンが占めており、活性代謝物（バリンエステルの加水分解体）は10%、バルベナジンの水酸化体代謝物は13%、活性代謝物の水酸化代謝物は8%であった（外国人データ）4)。

2. 16.4.2バルベナジンはバリンエステルの加水分解により活性代謝物へ代謝され、また、CYP3A4/5により酸化的代謝を受ける。活性代謝物は、CYP2D6及びCYP3A4/5により酸化代謝され、また、グルクロン酸抱合を受ける（in vitro）4),6)。

16.5 排泄

健康成人男性（6名）に［14C］標識バルベナジン50mgを単回投与したとき、投与9日後までに、投与された総放射能の約60%が尿中に、約30%が糞中に排泄された。バルベナジン及び活性代謝物の尿中排泄率は総放射能の1.8%及び1.6%であった（外国人データ）4)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者

軽度、中等度及び高度肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスはA、B及びC）にバルベナジン50mgを単回経口投与したとき、バルベナジン及び活性代謝物のCmax及びAUC0-∞は肝機能障害の程度に伴い上昇した（外国人データ）7)。

n=6、平均値±標準偏差

2. 16.6.2腎機能障害患者

高度腎機能障害患者（eGFRが15～29mL/min/1.73m2）にバルベナジン40mgを単回経口投与したとき、腎機能正常者と比較してバルベナジンのCmax及びAUC0-∞は大きな違いはなく、活性代謝物のCmax及びAUC0-∞は僅かに上昇した（外国人データ）8)。

n=8、平均値±標準偏差

3. 16.6.3CYP2D6遺伝子多型の薬物動態に及ぼす影響

母集団薬物動態解析（外国人データ）に基づくシミュレーションから遺伝的にCYP2D6の活性が欠損しているPMは、PM以外の多型（non-PM）の患者と比較し、活性代謝物のCmax及びAUC0-24hが約2倍高くなると推定された9)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1バルベナジンの薬物動態に及ぼす影響

2. (1)ケトコナゾール10)

2. (2)パロキセチン10)

3. (3)リファンピシン10)

4. (4)CYP2D6 PM，CYP2D6阻害剤併用又はCYP3A阻害剤併用の複数の曝露量上昇要因を持つ患者11)

生理学的薬物速度論モデルに基づいたシミュレーションから、バルベナジン40mgを中程度のCYP2D6阻害剤（ミラべグロン、100mg）又は強いCYP2D6阻害剤（パロキセチン、20mg）と中程度のCYP3A阻害剤（フルコナゾール、200mg）又は強いCYP3A阻害剤（ケトコナゾール、200mg）の両方と併用投与したときのバルベナジン及び活性代謝物のCmax及びAUC0-∞は、バルベナジンを単独投与したときと比較して高くなると推定された。また、CYP2D6 PMがバルベナジン40mgを中程度のCYP3A阻害剤（フルコナゾール、200mg）又は強いCYP3A阻害剤（ケトコナゾール、200mg）と併用投与したときのバルベナジン及び活性代謝物のCmax及びAUC0-∞は、健康成人がバルベナジンを単独投与したときと比較して高くなると推定された。

2. 16.7.2併用薬の薬物動態に及ぼす影響

3. (1)ジゴキシン10)

2. (2)ミダゾラム10)

健康成人に本剤80mgとミダゾラム2mgを経口併用投与したとき、バルベナジンはCYP3Aの基質であるミダゾラムの曝露量に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。