シグニフォーLAR筋注用キット20mg

18.1 作用機序

通常、下垂体腺腫には、5種類のソマトスタチン受容体サブタイプ（sstr1～5）が発現している。ソマトスタチン受容体サブタイプに対するパシレオチドの結合親和性（IC50値）は、sstr1で9.3±0.1nM、sstr2で1.0±0.1nM、sstr3で1.5±0.3nM、sstr4で>100nM、sstr5で0.16±0.01nM（平均値±標準誤差）であり、sstr1、2、3及び5に対し高い親和性を示す。これら複数のsstrサブタイプへの結合を介してGH分泌を抑制する18) 。副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）分泌抑制については主にsstr5を介すると考えられている19),20) 。

18.2 GH分泌抑制作用

パシレオチドは、in vitroにおいて、成長ホルモン刺激ホルモン（GHRH）刺激による初代培養ラット下垂体細胞からのGH分泌を抑制した。In vivoにおいて、ラットへの皮下投与により血中GH濃度を低下させた18) 。 ラットへの浸透圧ミニポンプを用いた持続皮下投与では、GHRH刺激によるGH分泌を抑制した21) 。

18.3 ACTH分泌抑制作用

パシレオチドは、in vitroにおいて、マウス下垂体由来腫瘍細胞からのACTH分泌を抑制した19) 。 In vivoにおいて、正常ラットへの静脈内投与により、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン刺激によるACTH分泌及びコルチコステロン分泌を抑制した22) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人（32例）に本剤10mg、20mg、40mg及び60mgを単回筋肉内投与したときの血漿中パシレオチド濃度は、投与後約20日にCmaxに達し、その後約12～18日間の半減期で消失した。Cmax及びAUCは、ほぼ用量に比例して増加した1) 。

健康成人に本剤10mg、20mg、40mg及び60mgを単回筋肉内投与したときの血漿中パシレオチド濃度推移（各群n=8、平均値±標準偏差）

Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。

2. 16.1.2反復投与

• 〈先端巨大症患者及び下垂体性巨人症患者〉

先端巨大症患者（32例）及び下垂体性巨人症患者（1例）に本剤20mg、40mg及び60mgを4週毎に12週間筋肉内投与したときの血漿中パシレオチド濃度の推移は下図のとおりであり、投与3回目以降はほぼ定常状態となった。投与3回目における血漿中パシレオチド濃度のCmax（平均値±標準偏差、以下同様）は、各用量でそれぞれ8.23±2.35、17.3±9.61及び16.2±7.12ng/mLであった。トラフ濃度の累積係数（投与3回目／投与1回目）は、各用量でそれぞれ1.33±0.530、1.85±1.17及び1.64±1.41であった2) 。

患者に本剤20mg、40mg及び60mgを4週毎に12週間筋肉内投与したときの血漿中パシレオチド濃度推移（各群n=11、平均値±標準偏差）

• 〈クッシング病患者〉

クッシング病患者を対象とした国際共同試験において、本剤10mg、30mg及び40mgを4週毎に12ヵ月間筋肉内投与したときのトラフ濃度は投与3回目でほぼ定常状態となった。定常状態におけるトラフ濃度（平均値）は、それぞれ2.39～3.36（n=13～59）、7.88～9.34（n=15～51）及び10.7～12.6（n=20～44）ng/mLであった3) 。

16.3 分布

パシレオチドの血漿蛋白結合率は濃度に依存せず約88%であり、血球にはほとんど移行しない4) （in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1パシレオチドの代謝

パシレオチドはヒト肝及び腎ミクロソーム中で代謝を受けない5) （in vitro）。健康成人（4例）に14C標識したパシレオチド二アスパラギン酸塩（皮下注用製剤で国内未承認）600μgを単回皮下投与したとき、血漿、尿及び糞中の主要成分はパシレオチドの未変化体であった6) （外国人のデータ）。

2. 16.4.2CYPに対する阻害作用

パシレオチドは臨床用量においてCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5を阻害しなかった7) （in vitro）。

3. 16.4.3CYPに対する誘導作用

パシレオチドは臨床用量においてCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19及び3Aを誘導しなかった8) （in vitro）。

4. 16.4.4UGTに対する阻害作用

パシレオチドは臨床用量においてUGT1A1を阻害しなかった9) （in vitro）。

16.5 排泄

1. 16.5.1パシレオチドは主に胆汁中に排泄される。健康成人（4例）に14C標識したパシレオチド二アスパラギン酸塩（皮下注用製剤で国内未承認）600μgを単回皮下投与したとき、投与10日後における総投与放射能の糞中及び尿中排泄率はそれぞれ約48%及び約8%であった6) （外国人のデータ）。本剤20～60mgを日本人健康成人に単回筋肉内投与したときの見かけのクリアランス（CL/F）は約4.5～5.2L/hrであった1) （in vivo）。

2. 16.5.2パシレオチドの見かけの膜透過係数は約0.1×10-5cm/minであり膜透過性は低かった10) 。パシレオチドはP-gpの基質であることが示唆されたが、BCRP、OCT1、OATP1B1、1B3又は2B1の基質ではなかった11) （in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者における薬物動態

健康被験者、軽度、中等度、重度の腎機能障害者及び末期腎不全患者にパシレオチド二アスパラギン酸塩（皮下注用製剤で国内未承認）900μgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。健康被験者に対する軽度、中等度、重度腎機能障害者及び末期腎不全患者における血漿中パシレオチド濃度のCmaxの幾何平均値の比とその90%信頼区間は、0.69［0.53, 0.88］、0.70［0.55, 0.90］、0.81［0.63, 1.04］及び1.05［0.76, 1.45］、AUCinfの幾何平均値の比とその90%信頼区間は0.77［0.62, 0.95］、0.85［0.69, 1.04］、0.95［0.77, 1.19］及び1.20［0.91, 1.57］であった12) （外国人のデータ）。

幾何平均（変動係数%） 軽度腎機能障害者（eGFR 60～89mL/min/1.73m2） 中等度腎機能障害者（eGFR 30～59mL/min/1.73m2） 重度腎機能障害者（eGFR 15～29mL/min/1.73m2） 末期腎不全患者（eGFR 15mL/min/1.73m2未満）

注21)n=16

注22)n=7

2. 16.6.2肝機能障害者における薬物動態

健康被験者並びに軽度、中等度及び重度肝機能障害者にパシレオチド二アスパラギン酸塩（皮下注用製剤で国内未承認）600μgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。健康被験者に対する軽度、中等度及び重度肝機能障害者における血漿中パシレオチド濃度のCmaxの幾何平均値の比とその90%信頼区間は、1.03［0.72, 1.47］、1.46［1.04, 2.04］及び1.33［0.93, 1.90］、AUCinfの幾何平均値の比とその90%信頼区間は1.12［0.85, 1.48］、1.56［1.18, 2.06］及び1.42［1.07, 1.87］であった13) （外国人のデータ）。

幾何平均（変動係数%） 軽度肝機能障害者（Child-Pughスコア：5～6） 中等度肝機能障害者（Child-Pughスコア：7～9） 重度肝機能障害者（Child-Pughスコア：10～15）

16.7 薬物相互作用

健康成人（17例）にパシレオチド二アスパラギン酸塩（皮下注用製剤で国内未承認）600μg及びベラパミル240mg（徐放性製剤で国内未承認）を併用投与したとき、血漿中パシレオチド濃度のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用/単独）とその90%信頼区間は、0.98［0.91, 1.06］及び0.98［0.92, 1.05］であった14) （外国人のデータ）。