［適応菌種］ 本剤に感性の結核菌 ［適応症］ 多剤耐性肺結核
【警告】
-
1.1本剤に対する耐性菌発現を防ぐため、結核症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導のもとで投与し、適正使用に努めること。本剤の投与は、製造販売業者が行うRAP（Responsible Access Program）に登録された医師・薬剤師のいる登録医療機関・薬局において、登録患者に対して行うこと。
-
1.2本剤の投与によりQT延長があらわれるおそれがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査等を行い、リスクとベネフィットを考慮して本剤の投与を慎重に判断すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には投与開始から2週間はベダキリンとして1日1回400mgを食直後に経口投与する。その後、3週以降は、ベダキリンとして1回200mgを週3回、48時間以上の間隔をあけて食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗結核薬と併用すること。
使用上の注意
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8.1本剤の投与によりQT延長があらわれるおそれがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質の検査を行うこと。
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8.2肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。
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8.3*本剤を含む抗結核薬による治療で、薬剤逆説反応を認めることがある。治療開始後に、既存の結核の悪化又は結核症状の新規発現を認めた場合は、薬剤感受性試験等に基づき投与継続の可否を判断すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1QT延長のある患者（先天性QT延長症候群等）
リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。QT延長が悪化するおそれがある。
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9.1.2QT延長を起こしやすい下記の患者
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(1)心不全のある患者
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(2)電解質異常のある患者（低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）
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(3)QT延長症候群の既往歴又は家族歴がある患者
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(4)甲状腺機能低下の既往又は合併のある患者
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(5)徐脈性不整脈の既往又は合併のある患者
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(6)Torsade de Pointesの既往のある患者
リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。QT延長があらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの器官形成期に投与したとき、日本人患者における曝露量の1.7倍で胎児に軽度の体重減少が認められた。
9.6 授乳婦
*授乳しないことが望ましい。 本剤はヒト乳汁中に移行することが認められており、ヒト乳汁中の本剤濃度が、母体の血漿中濃度よりも高かった例が報告されている。また、哺乳中の児における血漿中濃度が、母体の血漿中濃度と同等であった例が報告されている。1) ラットでは、乳汁中の本剤濃度は、母動物の血漿中濃度よりも6～12倍高かった。ラットにおいて、授乳期間中の出生児に乳汁を介した曝露による体重増加量減少が認められた。2)
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
- 本剤は、CYP3A4により代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 中等度又は強力なCYP3A4誘導作用を有する薬剤 • リファブチン、エファビレンツ等 |
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤投与中の併用は、リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断すること。 | これらの薬剤のCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
| QT延長を起こすことが知られている薬剤 • フルオロキノロン系抗菌薬• モキシフロキサシン等 • ケトコナゾール （経口剤：国内未発売） デラマニド |
QT延長を起こすおそれがある。リスクとベネフィットを考慮して本剤投与の適応を慎重に判断すること。 | 併用により相加的なQT延長を起こすおそれがある。 |
| クロファジミン | QT延長の増加が認められている。 | 機序不明 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| トランスアミナーゼ上昇 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、結核菌のATP合成酵素を阻害して抗菌活性を示す24)。
18.2 抗菌作用
- 18.2.1In vitro抗菌活性
本剤は、多剤耐性結核菌及び超多剤耐性結核菌を含むマイコバクテリウム属に対して抗菌活性を示す25),26)。
- 18.2.2In vivo抗菌活性
結核菌を用いたマウス感染モデルに対して、本剤は感染防御効果を示した26)。
18.3 耐性機序
結核菌の本剤に対する耐性機序は、ATP合成酵素の遺伝子atpE及び薬剤排出ポンプMmpS5-MmpL5の調節遺伝子Rv0678の変異である27),28)。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1健康成人
-
(1)単回投与
健康成人に本剤10、30、100、300、450又は700mgを食直後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中ベダキリン濃度推移を表1及び図1に示す9)。（外国人データ）
| ベダキリン 薬物動態パラメータ |
10mg | 30mg | 100mg | 300mg | 450mg | 700mg |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| tmax （h） |
6.0 （6.0，8.0） |
5.0 （5.0，5.0） |
5.0 （2.0，6.0） |
5.0 （2.0，6.0） |
5.0 （2.0，5.0） |
5.0 （5.0，6.0） |
| Cmax （ng/mL） |
68.6 （14.8） |
276 （64） |
854 （283） |
2547 （1305） |
3755 （1165） |
6747 （2210） |
| AUC∞ （ng・h/mL） |
1700 （291） |
6052 （1861） |
18134 （6577） |
53113 （17911） |
79179 （31794） |
133125 （44913） |
| t1/2 （h） |
162 （84） |
143 （31） |
135 （24） |
169 （19） |
117 （19） |
172 （37） |
平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）
図1 外国人健康成人に本剤を食直後に単回経口投与したときの平均血漿中ベダキリン濃度－時間推移（片対数スケール）
- (2)反復投与
健康成人に本剤を1日1回食直後に反復経口投与したときの血漿中ベダキリン及びM2（主代謝物）の薬物動態パラメータ（1日目及び14日目）を表2及び表3に示す10)。（外国人データ）
| ベダキリン 薬物動態パラメータ |
50mg q.d. | 150mg q.d. | 400mg q.d. |
|---|---|---|---|
| Day 1 | |||
| 例数 | 6 | 6 | 6 |
| tmax（h） | 5.0（5.0，6.0） | 5.0（5.0，5.0） | 4.0（2.0，5.0） |
| Cmax（ng/mL） | 428（112） | 1132（401） | 3005（493） |
| C24h（ng/mL） | 63.4（10.0） | 180（53.0） | 512（114） |
| AUC24h（ng・h/mL） | 3989（830） | 9922（3199） | 27206（5361） |
| Day 14 | |||
| 例数 | 6 | 5 | 6 |
| tmax（h） | 5.0（5.0，6.0） | 5.0（5.0，5.1） | 5.0（3.0，6.0） |
| Cmax（ng/mL） | 590（116） | 1972（559） | 4298（1315） |
| C24h（ng/mL） | 187（44.0） | 604（147） | 1280（309） |
| AUC24h（ng・h/mL） | 7914（2009） | 24265（5670） | 51525（10123） |
| t1/2（h） | 169（77） | 167（48） | 173（35） |
平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）
| M2 薬物動態パラメータ |
50mg q.d. | 150mg q.d. | 400mg q.d. |
|---|---|---|---|
| Day 1 | |||
| 例数 | 6 | 6 | 6 |
| tmax（h） | 8.0（6.0，12.0） | 12.0（6.0，23.9） | 8.0（6.0，12.0） |
| Cmax（ng/mL） | 6.84（1.56） | 20.8（7.9） | 52.3（18.5） |
| C24h（ng/mL） | 4.89（1.33） | 16.1（4.1） | 40.5（13.7） |
| AUC24h（ng・h/mL） | 114（30.6） | 365（142） | 842（211） |
| Day 14 | |||
| 例数 | 6 | 5 | 6 |
| tmax（h） | 10.0（0.0，12.0） | 5.1（5.0，6.0） | 8.0（6.0，24.0） |
| Cmax（ng/mL） | 60.3（19.1） | 275（62.0） | 437（126） |
| C24h（ng/mL） | 45.5（12.7） | 221（56.0） | 379（119） |
| AUC24h（ng・h/mL） | 1204（364） | 5477（1468） | 8783（2350） |
| t1/2（h） | 258（103） | 204（51） | 299（143） |
平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）
-
16.1.2患者
-
(1)国内臨床試験（第Ⅱ相試験：TBC2001試験）
多剤耐性肺結核を有する日本人患者を対象に、結核治療薬に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回食後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食後投与したときの血漿中ベダキリン及びM2の薬物動態パラメータ（投与開始後2週目及び24週目）をそれぞれ表4及び表5に示す11)。
| ベダキリン 薬物動態パラメータ |
Week 2a 400mg q.d. |
Week 24b 200mg t.i.w. |
|
|---|---|---|---|
| 例数 | 5 | 2 | |
| tmax（h） | 4.10（4.00，6.00） | 6.12 | 4.07 |
| Cmax（ng/mL） | 6552（1629） | 3580 | 5460 |
| C0h（ng/mL） | 1775（1012） | 1250 | 2270 |
| Css、avg（ng/mL） | 3223（1029） | 2438 | 3204 |
| AUC24h（ng・h/mL） | 77490（24757） | 58513 | 77148 |
a 平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲） b 個別値
| M2 薬物動態パラメータ |
Week 2a 400mg q.d. |
Week 24b 200mg t.i.w. |
|
|---|---|---|---|
| 例数 | 5 | 2 | |
| tmax（h） | 5.00（0.00，8.00） | 8 | 8.03 |
| Cmax（ng/mL） | 443（99.4） | 451 | 450 |
| C0h（ng/mL） | 381（85.7） | 399 | 391 |
| Css、avg（ng/mL） | 398（89.6） | 406 | 404 |
| AUC24h（ng・h/mL） | 9575（2140） | 9744 | 9735 |
a 平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲） b 個別値
- (2)海外臨床試験（第Ⅱ相試験：C208試験Stage2）
多剤耐性肺結核患者を対象に、結核治療薬（カナマイシン、オフロキサシン、エチオナミド、ピラジナミド及びサイクロセリン／terizidone）に加えて開始2週間は本剤400mgを1日1回食直後投与し、その後22週間は本剤200mgを週3回食直後投与したときの血漿中ベダキリン及びM2の薬物動態パラメータ（投与開始後2週目及び24週目）をそれぞれ表6及び表7に示す12)。（外国人データ）
| ベダキリン 薬物動態パラメータ |
Week 2 400mg q.d. |
Week 24 200mg t.i.w. |
|---|---|---|
| 例数 | 26a | 17b |
| tmax（h） | 5.00（2.33，6.17） | 5.05（3.07，6.77） |
| Cmax（ng/mL） | 2763（1185） | 1267（434.5） |
| C0h（ng/mL） | 792.0（263.9） | 453.5（295.2） |
| Css、avg（ng/mL） | 1371（528.8） | 584.1（196.5） |
| AUCτ（ng・h/mL） | 32960（12720） | 28010（9408） |
平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲） τ：24時間（Week 2）及び48時間（Week 24） a 例数=30（C0h）、例数=29（Cmax及びtmax） b 例数=18（C0h）、例数=19（Cmax及びtmax）
| M2 薬物動態パラメータ |
Week 2 400mg q.d. |
Week 24 200mg t.i.w. |
|---|---|---|
| 例数 | 26a | 17b |
| tmax（h） | 6.15（1.10, 24.17） | 12.08（5.00, 48.08） |
| Cmax（ng/mL） | 466.9（156.8） | 177.9（70.7） |
| C0h（ng/mL） | 426.5（135.1） | 162.4（70.7） |
| Css、avg（ng/mL） | 383.0（129.9） | 151.6（52.81） |
| AUCτ（ng・h/mL） | 9217（3151） | 7270（2532） |
平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲） τ：24時間（Week 2）及び48時間（Week 24） a 例数=30（C0h）、例数=29（Cmax及びtmax） b 例数=18（C0h）、例数=19（Cmax及びtmax）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人に本剤100mgを絶食下又は食直後に単回経口投与し、ベダキリンの薬物動態を比較した。食直後に投与したとき、絶食下で投与したときと比較して、Cmax及びAUClastの幾何平均の比（90%信頼区間）はそれぞれ2.63（2.23，3.09）倍及び1.95（1.67，2.26）倍であった。13)（外国人データ）
16.3 分布
ヒトにおけるベダキリン及びM2の血漿蛋白結合率は、いずれも99%以上であった（in vitro、平衡透析法）。
16.4 代謝
ベダキリン及びその主代謝物であるN-モノ脱メチル化されたM2は、いずれも主にチトクロームP450（CYP）3A4によって代謝される。健康成人にベダキリン50～400mgを食直後に14日間反復投与したとき、血漿中の主要代謝物はM2であり、その曝露量はベダキリンの約20%であった。10)（外国人データ）
16.5 排泄
ラット、イヌ及びサルにおける非臨床試験では、ベダキリンは主に糞中に排泄された。臨床試験では、ベダキリン未変化体の尿中排泄はわずかであり、尿中排泄はベダキリンの主消失経路ではないことが示唆された。また、多剤耐性肺結核患者にベダキリン400mgを7日間反復投与した後の糞便中には、薬剤由来物質のうちの75～85％がベダキリン未変化体であった。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害患者
健康成人（8例）及び中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、8例）にベダキリン400mgを食後に単回経口投与した。中等度肝機能障害患者における血漿中ベダキリンのCmax、AUC72h及びAUClastは、健康成人と比較して、それぞれ14%、27%及び19%低下したが、PKパラメータの分布はほぼ重なっていた。14)なお、重度肝機能障害患者における試験は実施されていない。（外国人データ）
- 16.6.2腎機能障害患者
母集団薬物動態解析の結果、クレアチニンクリアランス（中央値：108mL/min、範囲：39.8～227mL/min）は、多剤耐性肺結核患者（本剤を1日200mg週3回投与）のベダキリンの血漿中曝露量に影響を及ぼす共変量ではなかった。この結果、軽度から中等度の腎機能障害患者において臨床的に意義のあるベダキリンの血漿中曝露量の変化はないものと考えられた。15)なお、重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者における試験は実施されていない。（外国人データ）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1In vitro試験成績
ベダキリンはOATP1B及びOCT1の基質であり、M2はP糖蛋白の基質である。
- 16.7.2臨床成績（外国人データ）
| 併用薬 | 併用薬の用法及び用量 | 本剤の用法及び用量 | 例数 | 測定対象 | 薬物動態パラメータ：最小二乗平均の比 ［90％信頼区間］ |
||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | |||||
| リファンピシンa16) | 600mg 1日1回 |
300mg 単回投与 |
16 | ベダキリン | 0.57（0.48, 0.67） | 0.48（0.43, 0.54） | - |
| 16 | M2 | 1.31 （1.08, 1.59） |
0.75 （0.65, 0.86） |
- | |||
| イソニアジド／ピラジナミド17) | 300／2000mg 1日1回 |
400mg 1日1回 |
22 | ベダキリン | 0.94（0.89, 1.00） | 0.87（0.84, 0.91） | 0.92（0.88, 0.96） |
| 22 | M2 | 1.28（1.21, 1.35） | 1.30（1.25, 1.34） | 1.24（1.20, 1.29） | |||
| ケトコナゾール18) | 400mg 1日1回 |
400mg 1日1回 |
15 | ベダキリン | 1.09（0.98, 1.21） | 1.22（1.12, 1.32） | 1.33（1.24, 1.43） |
| 15 | M2 | 1.01（0.95, 1.07） | 1.01（0.96, 1.07） | 1.08（1.03, 1.13） | |||
| ロピナビル・リトナビル19) | 400／100mg 1日1回 |
400mg単回投与 | 13 | ベダキリン | 0.99（0.88, 1.12） | 1.22（1.11, 1.34） | - |
| 13 | M2 | 0.49（0.43, 0.56） | 0.59（0.52, 0.67） | - | |||
| ネビラピン20) | 200mg 1日2回 |
400mg単回投与 | 16 | ベダキリン | 0.80（0.62, 1.04） | 1.03（0.87, 1.22） | - |
| 16 | M2 | 0.98（0.88, 1.09） | 1.05（0.94, 1.17） | - |
a 絶食投与時
| 併用薬 | 併用薬の用法及び用量 | 本剤の用法及び用量 | 例数 | 測定 対象 |
併用薬の薬物動態パラメータ：最小二乗平均の比 ［90％信頼区間］ |
||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | |||||
| リファンピシン16) | 600mg 1日1回 |
300mg単回投与 | 16 | リファンピシン | 0.73（0.65, 0.81） | 0.57（0.53, 0.62） | - |
| 16 | 25-デスアセチルリファンピシン | 0.71（0.64, 0.78） | 0.45（0.40, 0.51） | - | |||
| イソニアジド17) | 300mg 1日1回 |
400mg 1日1回 |
22 | 1.20（1.09, 1.33） | 1.07（1.02, 1.11） | 1.20a（1.08, 1.32） | |
| ピラジナミド17) | 2000mg 1日1回 |
22 | 1.10（1.07, 1.14） | 1.08（1.06, 1.11） | 1.18（1.12, 1.25） | ||
| ケトコナゾール18) | 400mg 1日1回 |
400mg 1日1回 |
15 | 0.93（0.87, 0.98） | 0.89（0.84, 0.94） | 0.55（0.44, 0.70） | |
| ロピナビル・リトナビル19) | 400mg 1日1回 |
400mg単回投与 | 13 | ロピナビル | - | - | 0.79a（0.72, 0.87） |
| 100mg 1日1回 |
13 | リトナビル | - | - | 0.86a（0.78, 0.94） | ||
| ネビラピン20) | 200mg 1日2回 |
400mg単回投与 | 16 | - | - | 0.99a（0.91, 1.08） |
a トラフ濃度