グリメピリド錠0.5mg「オーハラ」

18.1 作用機序

グリメピリドは主に膵β細胞の刺激による内因性インスリン分泌の促進（膵作用）により、血糖降下作用を発現するものと考えられる。また、in vitro試験において糖輸送担体の活性化等の関与が示されている13)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1血糖降下作用及びインスリン分泌作用

健康成人男子9例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回投与した時、プラセボ投与時と比べ、朝食後の血中グルコース濃度はグリメピリド投与時において有意に低下した。 この時の血清中インスリン濃度のCmaxは、プラセボ投与時と比べグリメピリド投与時では有意差は認められなかったが、朝食後4時間までのAUCはプラセボ投与時と比べ有意に増加した14)。 ウサギ、ラット、イヌを用いた経口投与試験において、グリメピリドの血糖降下作用は投与1時間後から認められた。 グリベンクラミドとの比較では同等もしくはそれ以上の血糖降下作用を示した15)。 ラットβ細胞腫を用いたin vitro試験で、β細胞上のSU剤レセプターに対してグリメピリドはグリベンクラミドに比して1/5の結合親和性を示した16)。

2. 18.2.2インスリン作用の増強

人工膵島を用いたイヌ正常血糖インスリンクランプ試験で、グリメピリドの投与により末梢組織での糖取り込み促進と、肝糖処理能の増加を認めた17),18)。また、グリメピリドはインスリン抵抗性KK-Ayマウスへの長期経口投与により、高血糖及び高インスリン血症を改善した19)。 筋肉・脂肪細胞を用いたin vitro試験において、糖輸送担体の活性化や糖輸送の増加等の機序による膵外作用の関与が報告されている20)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男子6例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与したときのグリメピリドの薬物動態学的パラメータを示す1)。

2. 16.1.2反復投与

インスリン非依存型糖尿病患者9例にグリメピリド0.5mgもしくは1mgを1日1回7日間朝食前に連続投与したとき、初回及び最終回投与時のグリメピリドの薬物動態学的パラメータに差は認められなかった2)。

3. 16.1.32型糖尿病患者（小児及び成人）における薬物動態

国内の小児2型糖尿病患者及び成人2型糖尿病患者［解析対象集団136例（小児31例及び成人105例）、血清中濃度517点］を対象に、0.5～6mg/日の用量で、一定用量を2週間以上投与した任意の時点で母集団薬物動態解析を行った。 その結果、グリメピリドの消失プロファイルは1-コンパートメントモデルによくフィットした。共変量の検討を行った結果、最終モデルに反映される影響因子はなかった。母集団モデルを用いて推定したパラメータを以下に示す。小児及び成人患者の推定パラメータは同様の値であった3)。

CL/F：見かけのクリアランス、Vss/F：見かけの分布容積

4. 16.1.4生物学的同等性試験

• 〈グリメピリド錠1mg「オーハラ」〉

グリメピリド錠1mg「オーハラ」とアマリール1mg錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（グリメピリドとして1mg）健康成人男子に食後単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。 グリメピリド錠1mg「オーハラ」

（平均値±S. D.）

血清中グリメピリド濃度の推移

• 〈グリメピリド錠3mg「オーハラ」〉

グリメピリド錠3mg「オーハラ」とアマリール3mg錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（グリメピリドとして3mg）健康成人男子に食後単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。 グリメピリド錠3mg「オーハラ」

（平均値±S. D.）

血清中グリメピリド濃度の推移

血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

外国人12例にグリメピリド1mgをクロスオーバー法にて単回経口投与及び静脈内投与した時、それぞれのAUCの比から得られたバイオアベイラビリティーはほぼ100%であり、消化管からの吸収は良好であると考えられた5)。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝酵素

グリメピリドは、主に肝代謝酵素CYP2C9の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける6)。 （参考） ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にCYP2Cサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆された7)。

16.5 排泄

健康成人男子6例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与したとき、血清中にはグリメピリド及び代謝物が、尿中には代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後24時間までに投与量の44.9%が尿中に排泄された1)。 外国人3例に14C-グリメピリドを単回経口投与した時、投与後168時間までに尿及び糞中にそれぞれ投与量の57.5%及び35.0%が排泄された8)。

16.8 その他

• グリメピリド錠0.5mg「オーハラ」は、溶出挙動に基づき、グリメピリド錠1mg「オーハラ」と生物学的に同等とみなされた9)。