不眠症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
-
2.3イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル含有製剤、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、エンシトレルビル フマル酸を投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはダリドレキサントとして1日1回50mgを就寝直前に経口投与する。なお、患者の状態に応じて1日1回25mgを投与することができる。
使用上の注意
-
8.1本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
-
8.2症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者
症状を悪化させるおそれがある。
- 9.1.2中等度及び重度の呼吸機能障害（閉塞性睡眠時無呼吸及び中等度以下の慢性閉塞性肺疾患患者を除く）を有する患者
これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。
- 9.1.3閉塞性睡眠時無呼吸及び慢性閉塞性肺疾患患者
長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験はない。
- 9.1.4脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）を有する患者
本剤を投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。また、重度の肝機能障害患者への投与経験はない。
- 9.3.2中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する患者
本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中に本剤が移行することが確認されている2)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
相互作用
- ダリドレキサントは主に薬物代謝酵素CYP3Aによって代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| イトラコナゾール（イトリゾール） クラリスロマイシン（クラリス、クラリシッド） ボリコナゾール（ブイフェンド） ポサコナゾール（ノクサフィル） リトナビル含有製剤（カレトラ、ノービア、パキロビッド） コビシスタット含有製剤（シムツーザ、ゲンボイヤ、プレジコビックス） セリチニブ（ジカディア） エンシトレルビル フマル酸（ゾコーバ） |
本剤の副作用を増強させるおそれがある。 | 本剤の代謝酵素であるCYP3Aを強く阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 中枢神経抑制剤 フェノチアジン誘導体、 バルビツール酸誘導体 等 |
中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがあるため、本剤又は併用薬の投与量の減量の必要性を検討したうえで慎重に投与すること。 | 本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある。 |
| アルコール（飲酒） | 本剤投与中の患者の飲酒に注意する必要がある。 | 本剤及びアルコールは中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用を増強させる。 |
| 中程度のCYP3A阻害剤 ジルチアゼム、 ベラパミル、 エリスロマイシン、 フルコナゾール 等 |
本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤の副作用が増強するおそれがある。 | 本剤の代謝酵素であるCYP3Aを中程度に阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる。 |
| 強い又は中程度のCYP3A誘導剤 リファンピシン、 フェニトイン、 エファビレンツ、 カルバマゼピン 等 |
本剤の効果が減弱するおそれがあるため、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | 本剤の代謝酵素であるCYP3Aを誘導し、本剤の血漿中濃度を減少させる。 |
| CYP3A基質 ミダゾラム、 シンバスタチン、 タクロリムス 等 |
これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。 |
| 治療域の狭いP-gp基質 ジゴキシン 等 |
これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がP-gpを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ねごと等） | 頻度不明 |
| 倦怠感・疲労 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 悪夢 | 頻度不明 |
| 悪心 | 1%未満 |
| 浮動性めまい | 1%未満 |
| 異常な夢 | 頻度不明 |
| 睡眠時随伴症（夢遊症 | 頻度不明 |
| 睡眠時麻痺 | 1%未満 |
| 蕁麻疹等） | 頻度不明 |
| 過敏症（発疹 | 頻度不明 |
| 頭痛・頭部不快感 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ダリドレキサントは、オレキシン神経ペプチドによるオレキシン受容体タイプ1（OX1R）及びオレキシン受容体タイプ2（OX2R）の両方の活性を抑制する、デュアルオレキシン受容体拮抗薬である。In vitroにおけるダリドレキサントのヒトOX1R及びヒトOX2Rに対する見かけの平衡解離定数は、それぞれ0.47nM及び0.93nMであった27)。
18.2 睡眠障害に対する作用
ダリドレキサントは、ラット及びイヌにおいてノンレム睡眠及びレム睡眠時間をともに増加することで、全体の睡眠時間を増加させた。 また、ダリドレキサントは、ラットにおいて睡眠構造を変えることなく、用量依存的に持続入眠潜時を短縮した28)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人
日本人健康非高齢者及び高齢者男女にダリドレキサント25mg及び50mgを1日1回4日間投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった3)。
1日1回投与時の1日目及び4日目の血漿中ダリドレキサント濃度推移（平均値±標準偏差） （25mg）（50mg）
投与2日目及び3日目は投与直前（トラフ）の血漿中濃度のみ測定した。
| 25mg | 50mg | |||
|---|---|---|---|---|
| 投与1日目 （N=6） |
投与4日目 （N=6） |
投与1日目 （N=6） |
投与4日目 （N=6） |
|
| Cmax （ng/mL） |
735 （567, 904） |
868 （597, 1138） |
944 （532, 1354） |
1262 （675, 1849） |
| Tmax（h） | 1.00 （–0.05, 2.05） |
0.75 （0.11, 1.39） |
1.42 （0.11, 2.72） |
1.00 （–0.05, 2.05） |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
3927 （2804, 5050） |
4114 （3185, 5043） |
7185 （4446, 9924） |
6804 （4606, 9003） |
| t1/2（h） | 6.16 （4.24, 8.08） |
6.42 （5.18, 7.65） |
6.92 （5.30, 8.53） |
6.60 （4.48, 8.71） |
平均値（95%信頼区間）
| 25mg | 50mg | |||
|---|---|---|---|---|
| 投与1日目 （N=6） |
投与4日目 （N=5） |
投与1日目 （N=6） |
投与4日目 （N=6） |
|
| Cmax （ng/mL） |
824 （636, 1013） |
692 （384, 1001） |
1059 （871, 1247） |
1034 （849, 1219） |
| Tmax（h） | 0.58 （0.37, 0.80） |
1.10 （0.29, 1.91） |
1.00 （0.34, 1.66） |
1.25 （0.61, 1.89） |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
3819 （3020, 4617） |
4677 （3441, 5914） |
6357 （4367, 8348） |
6860 （5141, 8579） |
| t1/2（h） | 11.66 （8.47, 14.85） |
9.80 （7.06, 12.55） |
9.73 （7.60, 11.86） |
8.87 （7.05, 10.69） |
平均値（95%信頼区間）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人20名にダリドレキサント50mgを単回投与（20名の被験者を2つのグループに分け、2期のクロスオーバー試験）した際の中止例を除いた19名のTmax、Cmax及びAUC0-24及びこれらの摂食時/絶食時の幾何平均比は以下のとおりである。Tmaxが1.28時間延長し、Cmaxは15.6%減少した4)（外国人データ）。
| 摂食時 （N=19） |
絶食時 （N=19） |
幾何平均比 摂食時/絶食時 （N=19） |
|
|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） |
800 （673, 951） |
947 （806, 1112） |
0.84 （0.73, 0.98） |
| Tmax（h） | 4.0 （1.0, 8.0） |
2.0 （0.5, 5.0） |
1.28 （0.50, 2.31） |
| AUC0-24 （ng・h/mL） |
6858 （5649, 8327） |
7556 （6358, 8981） |
0.91 （0.83, 1.00） |
幾何平均値（95%信頼区間）及び幾何平均比（90%信頼区間） ただしTmaxは中央値（最小値, 最大値）及び摂食時と絶食時の差（90%信頼区間）
16.3 分布
ダリドレキサントの血漿タンパク結合率は99.7～99.9%であり、アルブミン及びα1-酸性糖蛋白のいずれにも結合した5)。
16.4 代謝
ダリドレキサントのヒトでの代謝は肝ミクロソームにおいてCYP3A4が主要な酵素であり、in vitro代謝クリアランスの89%を占めた。CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6も一部関与することが示されたが、いずれも3%未満であった。ヒト血漿中には3種類の主要代謝物が認められたが、オレキシン受容体タイプ1（OX1R）及び受容体タイプ2（OX2R）の阻害活性はダリドレキサントに比べ極めて弱かった6)。
16.5 排泄
健康成人男性6名に14C-ダリドレキサント50mgを単回投与したとき、投与終了後168時間までの放射能の尿中及び糞便中の累積回収率の算術平均（95%信頼区間）はそれぞれ27.9%（23.4～32.4）及び56.6%（49.6～63.5）であり、糞便中が主な排泄経路であった。尿中及び糞便中から回収された未変化体は微量であった（投与量の0.3%）7)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1高齢者
日本人健康高齢者（65～74歳）にダリドレキサント25mg及び50mg（各6名）を1日1回4日間反復投与したときの4日目のダリドレキサントのCmaxの幾何平均比（健康高齢者/健康非高齢者）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.79（0.53～1.15）及び0.88（0.62～1.25）であった。一方AUC0-24では1.14（0.90～1.45）及び1.03（0.77～1.38）であった。t1/2は1.52（1.21～1.90）及び1.38（1.03～1.83）であった3)。
- 16.6.2腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者（Cockcroft-Gault式によるCCrで重度の腎機能障害［30mL/分未満］）8名にダリドレキサント25mgを単回投与したとき、ダリドレキサントのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比（腎機能障害患者/健康成人）及びその90%信頼区間は、0.94（0.60～1.46）及び1.16（0.63～2.12）であり、健康成人と重度の腎機能障害患者の違いはなかった。一方t1/2でも幾何平均比は0.99（0.66～1.48）であり両者に違いはなかった8)（外国人データ）。
- 16.6.3肝機能障害患者
軽度及び中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A及びB）それぞれ8名にダリドレキサント25mgを単回投与したとき、血漿タンパク非結合型ダリドレキサントのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比（肝機能障害患者/健康成人）及びその90%信頼区間は、Cmaxが軽度及び中等度でそれぞれ0.92（0.72～1.18）及び0.94（0.74～1.20）、AUC0-∞がそれぞれ0.94（0.57～1.54）及び1.60（0.93～2.73）であり、健康成人と比較して軽度肝機能障害患者では違いはなかったものの、中等度肝機能障害患者ではAUC0-∞が60%増加した。一方、t1/2の幾何平均比及びその90%信頼区間は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ0.97（0.62～1.53）及び2.09（0.32～3.30）であり、中等度肝機能障害患者では延長した9)（外国人データ）。 重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していない。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1In vitro試験
In vitroにおいて、ダリドレキサントはCYP3A4を最も強く阻害し、その阻害定数は約5μMであった10)。
- 16.7.2ジルチアゼム（中程度のCYP3A4阻害剤）
健康成人男性14名にジルチアゼム240mgを1日1回7日間反復投与中の4日目にダリドレキサント25mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ1.41（1.23～1.61）及び2.35（1.96～2.83）であり、ジルチアゼムとの併用においてそれぞれ41%及び135%増加した。一方t1/2の幾何平均比及びその90%信頼区間は1.76（1.63～1.91）であり、ジルチアゼムとの併用において延長が認められた11)（外国人データ）。
- 16.7.3エファビレンツ（中程度のCYP3A4誘導剤）
健康成人男性22名にエファビレンツ600mgを1日1回夜間に12日間反復投与中の11日目にダリドレキサント50mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.65（0.54～0.78）及び0.39（0.35～0.44）であり、エファビレンツとの併用においてそれぞれ35%及び61%減少した。一方t1/2の幾何平均比及びその90%信頼区間は0.65（0.58～0.72）であり、エファビレンツとの併用において短縮した12)（外国人データ）。
- 16.7.4ミダゾラム（CYP3A4の基質）
健康成人男性20名にダリドレキサント25mgを1日1回5日間投与の5日目にミダゾラム2mgを単回投与した際のミダゾラムのCmax、AUC0-24及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.94（0.83～1.05）、0.98（0.91～1.05）及び0.88（0.78～0.98）であった13)（外国人データ）。 健康成人男性18名にダリドレキサント50mgを8日間反復投与後の定常状態においてミダゾラム2mgを併用したときのミダゾラムのCmax、AUC0-24及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ1.12（0.96～1.29）、1.35（1.23～1.47）及び1.14（1.05～1.23）であった14)（外国人データ）。
- 16.7.5生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（イトラコナゾール（強いCYP3A4阻害剤））
イトラコナゾール200mgを1日1回7日間反復投与中の、4日目に本剤25mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC0-tの幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ1.43（1.42～1.44）及び5.90（5.78～6.01）、50mgを単回投与した際はそれぞれ1.47（1.46～1.48）及び5.82（5.71～5.94）と推定された15)。
- 16.7.6ワルファリン（CYP2C9の基質）
健康成人男性18名にダリドレキサント50mgを単回投与し1時間後にワルファリン25mgを単回投与した際のワルファリンのCmax、AUC0-24及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.97（0.91～1.04）、1.00（0.96～1.04）及び1.15（1.09～1.22）であった14)（外国人データ）。
- 16.7.7ダビガトランエテキシラート（P-gpの基質）
健康成人男性24名にダリドレキサント50mgを1日1回8日間反復投与中の3日目にダビガトランエテキシラート75mgを単回投与した際のダビガトランのCmax、AUC0-t及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ1.29（0.97～1.71）、1.42（1.07～1.88）及び1.09（1.03～1.16）であり、ダビガトランエテキシラートの曝露量が42%増加した16)（外国人データ）。
- 16.7.8ロスバスタチン（BCRPの基質）
健康成人男性20名にダリドレキサント25mgを1日1回8日間反復投与中の4日目にロスバスタチン10mgを単回投与した際のロスバスタチンのCmax、AUC0-t及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.93（0.82～1.04）、0.94（0.85～1.04）及び1.09（0.92～1.29）であり、健康成人男性24名にダリドレキサント50mgを1日1回8日間反復投与中の5日目の定常状態においてロスバスタチン10mgを単回投与した際のロスバスタチンのCmax、AUC0-t及びt1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ1.06（0.93～1.21）、1.00（0.92～1.10）及び1.13（0.97～1.32）であった16),17)（外国人データ）。
- 16.7.9ファモチジン（胃内pH調節剤）
健康成人男性24名にファモチジン40mgを単回投与し3時間後にダリドレキサント50mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC0-∞の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.61（0.50～0.73）及び1.03（0.92～1.16）であり、ファモチジンとの併用によりCmaxは39%減少したが、AUC0-∞に変化はなかった。また、t1/2の幾何平均比及びその90%信頼区間は1.27（1.13～1.42）でありファモチジンとの併用において大きな変化はなかった18)（外国人データ）。
- 16.7.10アルコール
健康成人被験者19名にアルコールクランプ法を用いて血漿中濃度0.6g/Lに設定したエタノールを5時間静脈内投与し、ダリドレキサント50mgと併用した際のダリドレキサントのCmax及びAUC0-24の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間はそれぞれ0.96（0.86～1.08）及び1.04（0.96～1.14）であり、アルコールとの併用による影響はなかった。一方、t1/2の幾何平均比（併用/非併用）及びその90%信頼区間は1.09（1.01～1.18）であり影響はなかった19)（外国人データ）。