カデュエット配合錠3番

18.1 作用機序

1. 18.1.1アムロジピンは細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのCa2+の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている43),44)。

2. 18.1.2アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。

18.2 アムロジピンの降圧作用

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）においてアムロジピン1日1回投与により持続的な降圧作用が認められ、20日間の連続投与によっても耐性は生じなかった45)。 麻酔又は無麻酔イヌにおいてアムロジピン投与により大腿動脈、冠動脈及び椎骨動脈の血流量は持続的に増加し、血圧の下降及び全末梢血管抵抗の持続的な減少が認められた46)。

18.3 アムロジピンの高血圧に伴う心血管障害への作用

食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された47)。脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を79週間連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された48)。

18.4 アムロジピンの抗狭心症作用

アムロジピンは麻酔モルモットでのセファデックス冠動脈塞栓による心筋虚血性ST上昇を抑制した49)。また、摘出ラット心臓において、虚血/再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca2+量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された50)。 ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した51)。

18.5 アトルバスタチンのコレステロール合成抑制作用

ヒト肝癌細胞由来HepG2細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した52)。更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した53)。

18.6 高脂血症モデル動物におけるアトルバスタチンの脂質低下作用

1. 18.6.1コレステロール低下作用

コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、LDL-コレステロール値及び血漿アポB値を低下させた54),55)。LDL受容体欠損マウス及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びLDL-コレステロール値を低下させた56),57)。

2. 18.6.2トリグリセリド低下作用

コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた55),58)。

18.7 動脈硬化進展抑制作用

コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びWHHLウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた54),57)。

18.8 代謝物の薬理作用

ラット肝ミクロソームにおいて、ヒトにおける主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）は、アトルバスタチンの1/2～同程度のHMG-CoA還元酵素阻害活性を示した59)。

18.9 リポ蛋白代謝に対する作用

HepG2細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝LDL受容体mRNA発現量及び肝LDL受容体活性を増加させ、アポB分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた60),61)。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝LDL受容体活性を増加させるとともに、アポB分泌量を低下させた62)。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはVLDL-アポB産生速度を低下させた55)。LDL受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた56)。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた58)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1アムロジピン・アトルバスタチン配合剤の成績

2. (1)健康成人16例ずつに本剤（アムロジピン2.5mg/アトルバスタチン5mg又はアムロジピン5mg/アトルバスタチン10mg）をそれぞれ空腹時に単回投与したときのアムロジピン、アトルバスタチン未変化体及び主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の2位の水酸化体（M-2）の血漿中濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示した。アムロジピン及びアトルバスタチンのCmax及びAUCは投与量に応じて増加し、両薬剤のTmax及びアムロジピンのT1/2は投与量に依存せず同様の値を示した。健康成人16例に本剤（アムロジピン5mg/アトルバスタチン10mg）を空腹時及び食後に単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に食事による大きな影響は認められず、アトルバスタチンのCmaxは食事により低下するもののAUCは影響を受けなかった。なお、日本人と外国人において本剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態を比較した結果、両薬剤の薬物動態に民族差は認められなかった6)。アムロジピン血漿中濃度-時間推移アトルバスタチン及びM-2血漿中濃度-時間推移

健康成人における本剤単回投与時の血漿中濃度推移 （N=16,算術平均値±標準偏差）

Cmax：最高血漿中濃度、Tmax：最高血漿中濃度到達時間 AUC0-Tlast：血漿中濃度-時間曲線下面積、T1/2：血漿中濃度半減期、NC：算出せず 算術平均値±標準偏差、a）N=8

2. (2)生物学的同等性

健康成人（4試験の合計170例）に本剤（アムロジピン/アトルバスタチンとして2.5mg/5mg、2.5mg/10mg、5mg/5mg又は5mg/10mgを含有）1錠と、アムロジピン錠（本剤と同量のアムロジピンを含有）及びアトルバスタチン錠（本剤と同量のアトルバスタチンを含有）各1錠を空腹時に単回投与した結果、本剤投与とアムロジピン錠及びアトルバスタチン錠の併用投与は生物学的に同等であった7),8),9),10)。本剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータを表に示した（外国人データを含む）。

Cmax：最高血漿中濃度、AUCt：血漿中濃度-時間曲線下面積 調整済み幾何平均値

2. 16.1.2アムロジピンとアトルバスタチン併用投与での成績

3. (1)単回投与

健康成人25例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg注）の併用と、各製剤を単独で単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に対するアトルバスタチン併用投与の影響は認められなかった。アトルバスタチンのAUC0-∞はアムロジピン併用投与時に18%増加したが、Cmaxに対する影響は認められなかった11)（外国人データ）。

2. (2)反復投与

健康成人16例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg注）の併用と、アトルバスタチン80mgを単独で1日1回8日間反復投与した結果、アトルバスタチンのCmaxに対するアムロジピン併用投与の影響は認められず、AUC0-Tlastは16%増加したが有意差は認められなかった12)（外国人データ）。 注）アトルバスタチンの国内承認用量は、高コレステロール血症では1日20mgまで、家族性高コレステロール血症では1日40mgまでである。

3. 16.1.3アムロジピン単独投与での成績

健康成人6例にアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の血清中濃度は投与開始6日目以降に定常状態に達した。最終投与日（14日目）のCmax及びAUC0-24hはそれぞれ3.5ng/mL及び61.8ng・h/mLであり、初回投与時（1.4ng/mL及び19.3ng・h/mL）の約3倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止5日目には0.24ng/mLとなった13)。

4. 16.1.4アトルバスタチン単独投与での成績

健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び20mgを1日1回朝食後7日間反復投与した結果、血漿中薬物濃度は投与開始後4日目までに定常状態に到達した。また、1日目と7日目の血漿中薬物濃度を比較すると、20mg投与群で上昇しているものの有意な差ではなく、蓄積性は認められなかった14)。

16.3 分布

1. 16.3.1アムロジピン単独投与での成績

アムロジピンのヒト血漿蛋白との結合率は97.1%（in vitro、平衡透析法）であった。

2. 16.3.2アトルバスタチン単独投与での成績

ヒト血漿を用いたin vitroの実験で、アトルバスタチンの血漿蛋白結合率は95.6～99.0%以上を示した15)。

16.4 代謝

健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び40mgを単回投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）の2種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はM-2であった16)。アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、M-1及びM-2はCYP3A4によって生成することが明らかにされている17)。

16.5 排泄

1. 16.5.1アムロジピン単独投与での成績

アムロジピン2.5mg又は5mgを健康成人6例に単回経口投与した場合の投与後6日目までの尿中累積排泄率は、いずれの用量においても約8%であった。またアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3～7.4%であった13)。 健康成人2例に14C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与12日目までに投与放射能の59.3%は尿中、23.4%は糞中に排泄され、尿中放射能の9%は未変化体であり、その他に9種の代謝物が認められた18)（外国人データ）。 なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない19)。

2. 16.5.2アトルバスタチン単独投与での成績

健康成人に14C-アトルバスタチンを投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜2%）20)、糞中に未変化体、M-1及びM-2がそれぞれ糞中放射能の8.3%、11.7%及び18.2%排泄された21)。更に、14C-アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、投与された放射能の43.7～70.2%が胆汁中に排泄され、未変化体のほかにM-1、M-2及びM-2のグルクロン酸抱合体が同定された22)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能正常者6例及び腎機能障害者14例にアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった23)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)アムロジピン単独投与での成績

肝硬変患者（Child分類A,B）5例にアムロジピン2.5mgを単回投与した結果、健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2、AUC0-∞はやや高値を示したが有意差は認められなかった24)。

2. (2)アトルバスタチン単独投与での成績

健康成人及び肝硬変患者8例ずつにアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてChild-Pugh A患者及びChild-Pugh B患者において、Cmaxではそれぞれ5.5倍及び14.4倍、AUC0-24hではそれぞれ4.4倍及び9.8倍の増加、Tmaxではいずれも1/2の短縮が認められたがT1/2はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった25)（外国人データ）。

3. 16.6.3高齢者

4. (1)アムロジピン単独投与での成績

高齢高血圧患者6例（平均年齢79.7歳）にアムロジピン5mgを単回、及び8日間反復投与した結果、若年健康者（平均22.3歳）に比し、Cmax、AUC0-48hは有意に高値を示したが、T1/2に有意差は認められなかった4)。

2. (2)アトルバスタチン単独投与での成績

健康高齢者（66～73歳）6例及び若年者（20～22歳）6例に、アトルバスタチン10mgを空腹時に単回投与した結果、高齢者は若年者に比べてCmax及びAUC0-∞は約2倍に増加したが、Tmax及びT1/2に差は認められなかった26)。