ウルティブロ吸入用カプセル

18.1 作用機序

• 〈グリコピロニウム〉

長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、すべてのムスカリン受容体M1～M5受容体に対して高い親和性を示す。チオトロピウムと比較した場合、M2受容体に比べてM3受容体に対してやや高い選択性を有する39) 。

• 〈インダカテロール〉

長時間作用性のβ受容体刺激薬であり、β1及びβ3受容体と比較してβ2受容体に対して高い親和性を示す40) 。

18.2 気管支拡張作用

• 〈グリコピロニウム/インダカテロール〉

モルモット摘出気管を用いたカルバコール誘発収縮に対して濃度依存的な抑制作用を示した。グリコピロニウムとインダカテロールの併用により、相加作用が示された41) 。

• 〈グリコピロニウム〉

ムスカリン受容体刺激によって誘発されたモルモット及びヒトの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した42) 。

• 〈インダカテロール〉

覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対して抑制作用を示した43),44) 。

18.3 作用発現時間

• 〈グリコピロニウム/インダカテロール〉

慢性閉塞性肺疾患患者に本剤50/110μgを吸入投与したとき、初回投与後5分で、FEV1はプラセボに対し有意に上昇し、また、グリコピロニウム及びチオトロピウム（非盲検）に対しても有意に上昇した34) 。

• 〈グリコピロニウム〉

慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウム50μgを吸入投与した時、初回投与後5分で、FEV1はプラセボに対し有意に上昇した45),46) 。

18.4 作用持続時間

• 〈グリコピロニウム〉

ラット及びアカゲザルにおけるメサコリン誘発気道収縮を顕著に抑制し、その作用持続時間は、チオトロピウムとほぼ同程度であった47),48) 。

• 〈インダカテロール〉

覚醒下モルモットにおけるセロトニン及び麻酔下アカゲザルにおけるメサコリンによる気管支収縮に対する抑制作用を等効果用量で比較したところ、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールより明らかに長く、持続的であった43),44) 。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したとき、グリコピロニウム及びインダカテロールの血漿中濃度はそれぞれ5分及び15分で最高値に達した1) 。

Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す

日本人健康成人に本剤50/110μgを単回吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの血漿中濃度推移

2. 16.1.2反復投与

健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、グリコピロニウムの暴露量は、グリコピロニウム50μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と類似した。健康成人に本剤50/110μgを1日1回14日間反復吸入投与したとき、インダカテロールの暴露量は、インダカテロール150μg単剤投与時又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用投与時と比較してわずかに低下した2) （外国人のデータ）。

グリコピロニウムインダカテロール健康成人に本剤50/110μg、グリコピロニウム50μg単剤、インダカテロール150μg単剤又はグリコピロニウム50μgとインダカテロール150μgの併用を1日1回14日間反復吸入投与したときの血漿中濃度推移

16.2 吸収

健康成人に本剤を吸入投与したときのグリコピロニウム及びインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは約40%及び47%～66%と推定された3) （外国人のデータ）。 健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの血漿中暴露量に対する肺吸収及び消化管吸収の寄与はそれぞれ約90%及び約10%であった4) （外国人のデータ）。 健康成人にインダカテロールを経口投与したときの吸入投与時に対する相対的バイオアベイラビリティは46%であり、インダカテロールは消化管からも吸収されることが考えられた5) （外国人のデータ）。

16.3 分布

グリコピロニウムのヒト血漿中蛋白結合率は1～10ng/mLの濃度範囲で38%～41%であった6) 。健康成人にグリコピロニウムを静脈内投与したときの定常状態時及び消失相での分布容積はそれぞれ83L及び376Lであった4) （外国人のデータ）。 インダカテロールのヒト血清中蛋白結合率は94%～95%であった7) 。健康成人にインダカテロールを静脈内投与したときの分布容積は2,560Lであった8) （外国人のデータ）。

16.4 代謝

In vitro試験において、グリコピロニウムの主な代謝物は、水酸化による一水酸化体、二水酸化体、並びに加水分解で生じたカルボン酸誘導体であった。酸化的代謝には複数のCYP分子種の関与が考えられた9),10),11),12) 。 グリコピロニウム吸入投与時のカルボン酸誘導体の血漿中暴露量は未変化体と同程度であった4) 。慢性閉塞性肺疾患患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、抱合代謝物は尿中に投与量の約3%排泄された13) （外国人のデータ）。 健康成人男子に14Cインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、血清中には主として未変化体が存在し、総放射能の約1/3を占めた。主な代謝経路は、ベンジル炭素の一水酸化、グルクロン酸抱合、酸化的開裂及びN-脱アルキル化反応と推察された14) 。インダカテロールは主としてCYP3A4とUGT1A1で代謝され、Pgpの低親和性の基質であることが示唆された15),16) （外国人のデータ）。

16.5 排泄

日本人健康成人にグリコピロニウムを吸入投与したときの未変化体の尿中排泄量は、投与量の13.0%～15.5%であった。 グリコピロニウムの腎クリアランスは21.4～23.5L/hであり、尿細管分泌の関与が考えられた17) 。グリコピロニウムの腎クリアランス及び腎外クリアランスは、それぞれ全身クリアランスの60%～70%及び30%～40%であった4),18) 。グリコピロニウムを吸入投与したときの消失半減期は33～57時間であった4),19) （外国人のデータ）。 日本人健康成人男子にインダカテロールを単回吸入投与したとき、未変化体の尿中排泄量は投与量の1.6%～1.9%であった。また、このときの腎クリアランスは1.2～1.7L/hであった。インダカテロールの全身クリアランス（23L/h）との比較から、腎排泄の寄与は小さいことが示唆された。健康成人男子に14C標識したインダカテロール800μgを単回経口投与したとき、投与量の85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は9.7%であった。糞中への排泄は未変化体（投与量の54%）及び水酸化代謝物（投与量の24%）が主であった8),14),20) （日本人及び外国人のデータ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1肝機能障害患者におけるインダカテロールの薬物動態

軽度及び中等度の肝機能障害患者にインダカテロールを単回吸入投与したとき、インダカテロールのCmaxは健康成人の0.98倍及び0.77倍、AUCは健康成人の0.87～1.0倍及び0.95～1.1倍であった。肝機能障害による血清中蛋白結合率の変化はみられなかった。重度の肝機能障害患者に対する検討は行っていない21) （外国人のデータ）。

2. 16.6.2腎機能障害患者におけるグリコピロニウムの薬物動態

腎機能障害患者にグリコピロニウムを吸入投与したとき、軽度又は中等度の腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2以上）及び重度（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）又は透析を必要とする末期腎不全患者のAUCは、それぞれ健康成人の1.0～1.4倍及び2.1～2.2倍であった18) （外国人のデータ）。

3. 16.6.3UGT1A1変異型を有する被験者におけるインダカテロールの薬物動態

活性の低いUGT1A1変異型を有する被験者にインダカテロールを反復吸入投与したとき、定常状態時のCmax及びAUCはそれぞれ野生型を有する被験者の1.2倍であった22) （外国人のデータ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1グリコピロニウムとシメチジン

健康成人にシメチジン800mg（経口投与）とグリコピロニウム100μg（吸入投与）を併用したとき、グリコピロニウムのAUCは22%増加し、腎クリアランスは23%低下した19) （外国人のデータ）。

2. 16.7.2グリコピロニウムのin vitro試験

グリコピロニウムはヒト肝ミクロソームCYP分子種（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1）活性を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった。CYP2D6及びCYP3A4/5（ミダゾラム水酸化）に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ100μM及び230μMであった23),24) 。トランスポーターを強制発現させたMDCK II細胞を用いた検討で、グリコピロニウムはMRP2、MDR1及びBCRP（MXR）を300μMの濃度範囲まで、OATP1B1、OATP1B3、OAT1並びにOAT3を200μMの濃度範囲まで阻害しなかった25),26),27) 。OCT1及びOCT2に対しては阻害作用を示し、IC50はそれぞれ47μM及び17μMであった28) 。ヒト初代培養肝細胞を用いた検討では、グリコピロニウムはCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、3A4のmRNA及び酵素活性を、また、CYP1A1、3A5、UGT1A1、MDR1及びMRP2のmRNAを50nMの濃度範囲まで誘導しなかった29) 。

3. 16.7.3インダカテロールとエリスロマイシン

健康成人男子にエリスロマイシン400mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.2倍及び1.4～1.6倍に上昇した30) （外国人のデータ）。

4. 16.7.4インダカテロールとベラパミル

健康成人男子にベラパミル80mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.5倍及び1.4～2.0倍に上昇した31) （外国人のデータ）。

5. 16.7.5インダカテロールとリトナビル

健康成人にリトナビル300mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのAUCが1.6～1.8倍に上昇した32) （外国人のデータ）。

6. 16.7.6インダカテロールとケトコナゾール（経口剤は国内未発売）

健康成人男子にケトコナゾール200mg（経口投与）とインダカテロール300μg（吸入投与）を併用したとき、インダカテロールのCmax及びAUCがそれぞれ1.3倍及び1.9倍に上昇した33) （外国人のデータ）。