強オピオイド鎮痛剤を定時投与中の癌患者における突出痛の鎮痛
Clinical snapshot
イーフェンバッカル錠50μg
フェンタニルクエン酸塩 口腔粘膜吸収製剤
添付文書改訂
2025年01月01日
【警告】
小児が誤って口に入れた場合、過量投与となり死に至るおそれがあることを患者等に説明し、必ず本剤を小児の手の届かないところに保管するよう指導すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し過敏症のある患者
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2.2ナルメフェン塩酸塩水和物を投与中又は投与中止後1週間以内の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には1回の突出痛に対して、フェンタニルとして50又は100μgを開始用量とし、上顎臼歯の歯茎と頬の間で溶解させる。 用量調節期に、症状に応じて、フェンタニルとして1回50、100、200、400、600、800μgの順に一段階ずつ適宜調節し、至適用量を決定する。なお、用量調節期に1回の突出痛に対してフェンタニルとして1回50～600μgのいずれかの用量で十分な鎮痛効果が得られない場合には、投与から30分後以降に同一用量までの本剤を1回のみ追加投与できる。 至適用量決定後の維持期には、1回の突出痛に対して至適用量を1回投与することとし、1回用量の上限はフェンタニルとして800μgとする。 ただし、用量調節期の追加投与を除き、前回の投与から4時間以上の投与間隔をあけ、1日当たり4回以下の突出痛に対する投与にとどめること。
使用上の注意
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8.1本剤をがんにおける突出痛の鎮痛以外の管理に使用しないこと。
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8.2本剤の使用開始にあたっては、主な副作用、具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者等に対して十分に説明し、理解を得た上で使用を開始すること。特に呼吸抑制、意識障害等の症状がみられた場合には速やかに主治医に連絡するよう指導すること。
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8.3本剤を増量する場合には、副作用に十分注意すること。
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8.4連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分に行うこと。
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8.5眠気、めまいが起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
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8.6本剤を投与する場合には、便秘に対する対策として緩下剤、嘔気・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、また、鎮痛効果が得られている患者で通常とは異なる強い眠気がある場合には、過量投与の可能性を念頭において本剤の減量を考慮するなど、本剤投与時の副作用に十分注意すること。
-
8.7口内炎、口腔内出血、口腔粘膜欠損等の症状がみられた場合には、本剤の血中濃度が高くなり、副作用があらわれやすくなるおそれがあるので、速やかに医師又は薬剤師に相談するよう患者等に指導すること。
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8.8本剤の医療目的外使用を防止するため、適切な処方を行い、保管に留意するとともに、患者等に対して適切な指導を行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者
呼吸抑制を増強するおそれがある。
- 9.1.2喘息患者
気管支収縮を起こすおそれがある。
- 9.1.3徐脈性不整脈のある患者
徐脈を助長させるおそれがある。
- 9.1.4頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者
呼吸抑制を起こすおそれがある。
- 9.1.5口内炎、口腔内出血、口腔粘膜に欠損のある患者
血中濃度が上昇し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
- 9.1.6薬物依存の既往歴がある患者
依存性を生じやすい。
9.2 腎機能障害患者
排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
代謝が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中の本剤投与により、新生児に退薬症候がみられることがある。動物実験（ラット静脈内投与試験）で胎児死亡が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度半減期の延長が認められる。
相互作用
- 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4で代謝される。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ナルメフェン塩酸塩水和物 （セリンクロ） |
ナルメフェン塩酸塩水和物は本剤の鎮痛作用を減弱させるため、効果を得るために必要な用量が通常用量より多くなるおそれがある。また、退薬症候を起こすおそれがある。 | ナルメフェン塩酸塩水和物はμ受容体のアンタゴニストであり、μ受容体のアゴニストである本剤に対して、競合的に阻害する。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 中枢神経抑制剤• フェノチアジン系薬剤 • ベンゾジアゼピン系薬剤 • バルビツール酸系薬剤等 • 全身麻酔剤 • モノアミン酸化酵素阻害剤 • 三環系抗うつ剤 • 骨格筋弛緩剤 • 鎮静性抗ヒスタミン剤 • アルコール • オピオイド系薬剤 |
呼吸抑制、低血圧及び顕著な鎮静又は昏睡が起こることがあるので、減量するなど慎重に投与すること。 | 相加的に中枢神経抑制作用が増強する。 |
| • セロトニン作用薬• 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI） • セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI） • モノアミン酸化酵素阻害剤等 |
セロトニン症候群（不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、発汗、頻脈、振戦、ミオクローヌス等）があらわれるおそれがある。 | 相加的にセロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| • CYP3A4を阻害する薬剤• リトナビル • イトラコナゾール • アミオダロン • クラリスロマイシン • ジルチアゼム塩酸塩 • フルボキサミン等 |
本剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。 | 肝代謝酵素CYP3A4に対する阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| • グレープフルーツジュース | 本剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。 | グレープフルーツジュースに含まれる成分によって代謝酵素CYP3A4による本剤の代謝が阻害される。 |
| • CYP3A4を誘導する薬剤• リファンピシン • フェニトイン等 |
本剤の血中濃度を低下させるおそれがある。また、CYP3A4誘導剤を中止又は減量する場合は、本剤の効果が増強する可能性があるため、本剤の用量を適宜調節すること。 | 肝代謝酵素CYP3A4が誘導されることにより、本剤の代謝が促進される。 |
| • キニジン | 本剤の血中濃度を上昇させるおそれがある。 | 小腸のトランスポーターに対する阻害作用により、本剤の吸収に影響する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P増加 | 1%未満 |
| ALT（GPT）増加 | 1%未満 |
| AST（GOT）増加 | 1%未満 |
| γ-GTP増加 | 1〜5%未満 |
| アロディニア | 頻度不明 |
| イレウス | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| せん妄 | 1%未満 |
| そう痒症 | 1〜5%未満 |
| ほてり | 1%未満 |
| めまい | 5%以上 |
| 上室性期外収縮 | 1%未満 |
| 下痢 | 1%未満 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 1%未満 |
| 低酸素症 | 1%未満 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 出血・疼痛・潰瘍・刺激感・錯感覚・感覚消失・紅斑・浮腫・腫脹・小水疱を含む適用部位反応 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 1〜5%未満 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口唇炎 | 1%未満 |
| 口渇 | 1%未満 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 呼吸数減少 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 多幸気分 | 1%未満 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 尿中ウロビリノーゲン増加 | 1〜5%未満 |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿中蛋白陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 1%未満 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心室性期外収縮 | 1%未満 |
| 性腺機能低下 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 排尿困難 | 1〜5%未満 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 灼熱感 | 1%未満 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 痛覚過敏注1) | 頻度不明 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 皮膚乾燥 | 1%未満 |
| 目の異常感 | 1%未満 |
| 眠気・傾眠 | 5%以上 |
| 睡眠時無呼吸症候群 | 頻度不明 |
| 精神状態変化 | 頻度不明 |
| 紅斑 | 1〜5%未満 |
| 胃食道逆流疾患 | 頻度不明 |
| 胆管拡張 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中アルブミン減少 | 1%未満 |
| 血中カリウム減少 | 1%未満 |
| 血中カルシウム減少 | 1%未満 |
| 血中ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 血中ブドウ糖増加 | 1〜5%未満 |
| 血中尿酸増加 | 1%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 錯乱状態 | 頻度不明 |
| 鎮静 | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1%未満 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食道運動障害 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
チャイニーズハムスター卵巣細胞に発現させた各オピオイド受容体結合試験の結果、フェンタニルはμオピオイド受容体に対してδオピオイド受容体及びκオピオイド受容体に比べ120～220倍高い親和性が示されていることから、μオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられている16) 。
18.2 薬理作用
-
18.2.1マウスにおけるテールクランプ試験で、フェンタニルの鎮痛作用（ED50=80μg/kg、皮下投与）は、投与後4分以内に発現、10～15分で最大に達し、45分後には消失するのに対し、モルヒネ（ED50=15mg/kg、皮下投与）は投与後15分以内に発現、45分で最大に達した。フェンタニルの作用は、モルヒネよりも速く発現し、持続時間は短い17) 。
-
18.2.2ラットにおけるテールプレッシャー試験（ED50=20μg/kg、皮下投与）及びブラジキニン誘発疼痛試験（ED50=8μg/kg、皮下投与）でフェンタニルの用量依存的な鎮痛作用が報告されている18) 。
-
18.2.3ウサギを用いて歯髄刺激による体性感覚野誘発電位を指標に鎮痛作用を検討したところ、本剤の口腔粘膜投与において用量依存的な鎮痛作用を示した19) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1健康成人における血清中濃度
健康成人（22例）を対象に、本剤を単回バッカル投与（30分で嚥下）したときの平均血清中フェンタニル濃度推移及び薬物動態パラメータをそれぞれ図1及び表1に示し、嚥下しなかったときの薬物動態パラメータを表2に示した1),2) 。いずれの投与法においても血清中フェンタニル濃度は本剤の用量に依存した増加を示した。
| 薬物動態 パラメータ |
50μg×2 （N=22） |
200μg （N=22） |
600μg （N=22） |
800μg （N=22） |
|---|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 0.357±0.160 | 0.627±0.292 | 1.885±0.723 | 2.336±1.058 |
| AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
1.252±0.369a） | 2.037±0.671 | 7.999±2.737 | 10.441±4.452 |
| tmax（hr）b） | 0.585 （0.330, 2.000） |
0.670 （0.330, 2.000） |
0.670 （0.330, 2.000） |
0.670 （0.330, 3.000） |
| t1/2（hr） | 3.369±2.705a） | 3.035±1.636 | 10.174±5.419 | 10.487±5.193 |
平均値±標準偏差 錠剤を投与した30分後にも依然錠剤の一部が残存していれば、被験者は嚥下するように指示され、必要に応じて水で嚥下した。 a）N=21 b）中央値（範囲）
| 薬物動態 パラメータ |
100μg （N=21） |
200μg （N=21） |
400μg （N=22） |
800μg （N=21） |
|---|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 0.45±0.17 | 0.91±0.22 | 1.62±0.43 | 2.99±0.80 |
| AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
1.86±0.47 （N=16） |
4.21±0.95 （N=19） |
9.18±2.24 （N=18） |
17.44±3.88 （N=20） |
| tmax（hr）a） | 1.5 （0.50, 3.00） |
1.5 （0.50, 3.00） |
1.5 （0.50, 2.00） |
1.5 （0.50, 3.00） |
| t1/2（hr） | 2.60±0.940 （N=16） |
5.56±3.236 （N=19） |
10.44±3.576 （N=18） |
10.06±2.954 （N=20） |
平均値±標準偏差 錠剤を投与した10分後に薬剤が残っている場合には、薬剤を崩壊させるため投与部位を5分間マッサージし、その後はそのままの状態とした。 a）中央値（範囲）
- 16.1.2がん疼痛患者における血清中濃度
がん突出痛を有する患者（6例）を対象に、本剤100、200又は400μgを単回バッカル投与したときの平均血清中フェンタニル濃度推移を図2に、薬物動態パラメータを表3に示す。血清中フェンタニル濃度は健康成人と同様の推移を示した3) 。
| 薬物動態パラメータ | 100μg （N=6） |
200μg （N=6） |
400μg （N=6） |
|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 0.464±0.363 | 0.939±0.596 | 1.553±0.665 |
| AUC0-∞ （ng・hr/mL） |
2.461±1.136 | 3.429±1.100a） | 7.264±1.758 |
| tmax（hr）b） | 0.75（0.5, 1） | 1.25（0.5, 1.5） | 1.50（0.5, 2） |
| t1/2（hr） | 7.69±5.67 | 5.03±1.00a） | 5.25±1.87 |
平均値±標準偏差 a）N=5 b）中央値（範囲）
16.2 吸収
- 16.2.1バイオアベイラビリティ
本剤をバッカル投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約65%であった。総投与量の約50%が口腔粘膜から吸収され、残る半分は嚥下され、その約1/3（総投与量の約1/6）が消化管から吸収されたものと考えられた4) （外国人データ）。
- 16.2.2高齢者における薬物動態
61歳以上の高齢患者（4例）にフェンタニル10μg/kgを静脈内投与したとき、50歳未満の患者（5例）に比べてt1/2の明らかな延長（高齢：945min、50歳未満：265min）、高い血清中フェンタニル濃度、クリアランスの明らかな減少が認められた（高齢：275mL/min、50歳未満：991mL/min）5) （外国人データ）。
- 16.2.3肝障害患者における薬物動態
肝硬変患者（8例）と肝腎機能の正常な患者（13例）にフェンタニルを静脈内投与（5μg/kg）したとき、フェンタニルの薬物動態パラメータは両者にほとんど差がなかった6) （外国人データ）。
- 16.2.4腎障害患者における薬物動態
腎不全患者8例にフェンタニル25μg/kgを静脈内投与したとき、フェンタニルの全身クリアランス（CL）と血液尿素窒素値（BUN）には負の相関が認められた7) 。したがって、BUNが高値を示す腎障害患者ではCLが低下し血清中濃度が上昇する可能性がある（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1組織への分布
［14C］フェンタニル（100μg/kg）をラットに口腔粘膜経由で投与したとき、投与後5分で全身組織への放射能の移行がみられ、投与後30分ではハーダー氏腺、膵臓、脾臓及び腎臓皮質が高く、次いで褐色脂肪、胸腺、脊髄及び唾液腺が高く、大脳、舌体、心筋、肺及び肝臓もこれらと同程度の放射能濃度であった。投与後24時間では全身の放射能濃度は減少し、盲腸内容物が高かった他、唾液腺、肝臓及び腎臓皮質に放射能が認められ、その他の組織ではほとんど消失した8) 。
- 16.3.2胎児移行性
妊娠している雌性ヒツジに50、75及び100μgのフェンタニルを静脈内に単回投与したとき、胎児の血漿中濃度は投与5分後に最大濃度に到達した後、母獣血漿中の約40%の濃度で推移した9) 。
- 16.3.3乳汁移行性
分娩中（妊娠37～41週間）の女性にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与（総投与量：50～400μg）したとき、分娩後4及び24時間後の乳汁中にわずかではあるが、フェンタニルが移行することが報告されている10) 。
- 16.3.4血漿中蛋白結合率
平衡透析法によって求めたフェンタニルのin vitroヒト血漿蛋白結合率（最終濃度10ng/mL）は84.4%であった11) 。
16.4 代謝
フェンタニルは肝臓と小腸粘膜においてCYP3A4によって主としてノルフェンタニルへ代謝される12) 。また、動物試験において、ノルフェンタニルの薬理活性はほとんど認められていない13) （ヒト、in vitro）。
16.5 排泄
健康被験者に6.4μg/kgの［3H］フェンタニルを静脈内投与したとき、72時間までに総投与放射能の76±3%が尿中に排泄され、投与量の6.4±1.2%が未変化体として排泄された。一方、糞中への放射能の累積排泄率は投与量の9%であり、投与量の1.2±0.3%が未変化体として排泄された14) （外国人データ）。