子宮筋腫に基づく下記諸症状の改善
過多月経、下腹痛、腰痛、貧血
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
-
2.2診断のつかない異常性器出血の患者［悪性疾患の可能性がある。］
-
2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはリンザゴリクスとして200mgを1日1回経口投与する。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。
使用上の注意
投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
QT間隔延長が起こるおそれがある。
- 9.1.2粘膜下筋腫のある患者
観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。また、一度に大量の出血が認められた場合には、速やかに医療機関に連絡するよう患者を指導すること。筋腫分娩、重度の不正出血があらわれることがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重度の腎障害のある患者及び末期腎不全患者
本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
- 9.2.2中等度の腎障害のある患者
非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度（Child-Pugh分類C）の肝障害のある患者
本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。非結合形リンザゴリクスの血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験で全胚死亡（ラット）及び不妊（ウサギ）が認められている。また、動物試験（ラット）でリンザゴリクスの胎盤通過性が認められている。
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。動物試験（ラット）でリンザゴリクスの乳汁移行が認められており、性腺刺激ホルモンの分泌抑制作用により乳児の生殖機能等の成熟に影響を及ぼすおそれがある。
相互作用
- 本剤はCYP2C8に対する弱い阻害作用を有する。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • 性ホルモン剤（エストラジオール誘導体、エストリオール誘導体、結合型エストロゲン製剤、卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤、両性混合ホルモン剤等） | 本剤の効果が減弱することがある。 | 本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す。したがって、性ホルモン剤の投与は本剤の治療効果を減弱させる可能性がある。 |
| • QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤• アジスロマイシン • クラリスロマイシン • レボフロキサシン等 |
QT間隔延長があらわれるおそれがある。 | 併用によりQT間隔延長作用が増強するおそれがある。 |
| • CYP2C8の基質となる薬剤• レパグリニド • ピオグリタゾン • モンテルカスト等 |
これらの薬剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強する可能性がある。 | 本剤のCYP2C8阻害作用による。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALT | 1〜5%未満 |
| AST | 1〜5%未満 |
| γ-GTPの上昇 | 1〜5%未満 |
| ほてり（52.4%） | 5%以上 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 不正出血（38.2%） | 5%以上 |
| 不眠 | 1〜5%未満 |
| 乳房不快感 | 1%未満 |
| 低比重リポ蛋白増加 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 5%以上 |
| 傾眠 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 多汗症 | 5%以上 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 手指等のこわばり | 5%以上 |
| 易刺激性 | 1%未満 |
| 月経異常 | 1〜5%未満 |
| 浮腫 | 1〜5%未満 |
| 生化学的骨代謝マーカー上昇 | 5%以上 |
| 肝機能異常 | 1〜5%未満 |
| 脂質異常症 | 1〜5%未満 |
| 脱毛症 | 1〜5%未満 |
| 血中コレステロール増加 | 1〜5%未満 |
| 血中トリグリセリド増加 | 1〜5%未満 |
| 閉経期症状 | 1〜5%未満 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 骨密度減少 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
リンザゴリクスは下垂体前葉に発現しているGnRH受容体に対して選択的な拮抗作用を示し、GnRHの作用を遮断する。それにより、下垂体からの性腺刺激ホルモン（LH及びFSH）分泌を阻害し、卵巣からの性ホルモン（E2、プロゲステロン等）分泌を阻害する1),14),15)。
18.2 ヒトGnRH受容体に対する阻害活性
ヒトGnRH受容体結合試験において、リンザゴリクスはGnRHのヒトGnRH受容体への結合を競合的に阻害した14)（in vitro）。
18.3 GnRH受容体に対する阻害作用
ヒトGnRH受容体機能試験において、リンザゴリクスはGnRH刺激による細胞内カルシウム濃度上昇を濃度依存的に阻害した14)（in vitro）。
18.4 視床下部-下垂体-性腺軸に対する作用
卵巣を摘出した雌カニクイザルにおいて、リンザゴリクスは亢進したLH分泌を用量依存的に抑制した。また、雌カニクイザルにおいて、リンザゴリクスは月経周期に伴う血清中E2及びLH濃度の上昇を抑制し、月経周期を停止又は延長させた14),15)。
18.5 LH、FSH、E2濃度抑制作用
閉経前健康女性（5例）に本剤200mgを単回経口投与（1日目）し、その後1日1回反復経口投与（3～8日目）したとき、LH（黄体形成ホルモン）、FSH（卵胞刺激ホルモン）、E2は投与1日以内に低下した。また、E2は反復投与期間を通じて低く推移した。E2の濃度推移は以下のとおりであった1)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
閉経前健康女性を対象に本剤200mgを空腹時に単回経口投与したときのリンザゴリクスの薬物動態学的パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった1)。
| 例数 | Cmax (ng/mL) |
Tmaxa) (hr) |
AUC0-∞ (ng・hr/mL) |
t1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|
| 5 | 35415.7 (14.5) |
2.00 (1.25, 6.05) |
398692.2 (17.0) |
11.438 (22.1) |
幾何平均値（幾何 CV%）
a) 中央値（最小値，最大値）
- 16.1.2反復投与
閉経前健康女性を対象に本剤200mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、反復投与7日目のリンザゴリクスの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった1)。リンザゴリクスの血漿中濃度は、反復投与7日目には定常状態に到達し、反復投与による明らかな蓄積は認められなかった1)。
| 例数 | Cmax (ng/mL) |
Tmaxa) (hr) |
AUC0-24 (ng・hr/mL) |
t1/2 (hr) |
|---|---|---|---|---|
| 5 | 41880.5 (11.6) |
2.00 (1.25, 6.00) |
412144.6 (12.1) |
14.473 (7.2) |
幾何平均値（幾何 CV%）
a) 中央値（最小値，最大値）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
閉経前健康女性22例に対し本剤200mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比べてリンザゴリクスのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.82倍及び1.00倍であった2)（外国人データ）。
16.3 分布
リンザゴリクスのヒト血漿蛋白結合率は99.0%～99.4%であった3)（in vitro）。
16.4 代謝
リンザゴリクスは主にCYP2C9、CYP2C8及びCYP3A4により代謝された3)（in vitro）。
16.5 排泄
閉経後健康女性6例に[14C]リンザゴリクス200mgを単回経口投与したとき、放射能の尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ投与量の51.5%及び38.4%であった4)。リンザゴリクス（未変化体）の尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ投与量の20.6%及び4.9%であった4)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
軽度、中等度及び重度の腎機能障害患者、血液透析を要する末期腎不全患者、並びに腎機能正常被験者に本剤200mgを単回経口投与したとき、腎機能障害の程度がリンザゴリクスの薬物動態に及ぼす影響は以下のとおりであった5)（外国人データ）。
| 軽度腎機能障害a) （n=6） |
中等度腎機能障害b) （n=6） |
重度腎機能障害c) （n=4） |
末期腎不全 （n=6） |
|
|---|---|---|---|---|
| 総リンザゴリクス | ||||
| Cmax | 1.03［0.90, 1.18］ | 1.04［0.82, 1.31］ | 1.00［0.69, 1.44］ | 0.83［0.64, 1.06］ |
| AUC0-∞ | 1.10［0.85, 1.42］ | 1.19［0.86, 1.64］ | 1.46［0.98, 2.18］ | 1.22［0.93, 1.60］ |
| 非結合形リンザゴリクス | ||||
| Cmax | 1.13［0.89, 1.45］ | 1.42［0.97, 2.07］ | 1.39［0.97, 2.00］ | 1.41［1.12, 1.77］ |
| AUC0-∞ | 1.21［0.82, 1.79］ | 1.62［1.01, 2.61］ | 2.03［1.37, 3.01］ | 2.10［1.55, 2.84］ |
腎機能正常被験者に対する腎機能障害患者の幾何平均値の比［90%CI］
a) eGFR：60mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満
b) eGFR：30mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満
c) eGFR：30mL/min/1.73m2未満
- 16.6.2肝機能障害患者
軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者並びに肝機能正常被験者に本剤200mgを単回経口投与したとき、肝機能障害の程度がリンザゴリクスの薬物動態に及ぼす影響は以下のとおりであった6)（外国人データ）。
| 軽度肝機能障害a) （n=6） |
中等度肝機能障害b) （n=6） |
重度肝機能障害c) （n=6） |
|
|---|---|---|---|
| 総リンザゴリクス | |||
| Cmax | 0.85［0.70, 1.03］ | 0.85［0.71, 1.02］ | 0.93［0.76, 1.14］ |
| AUC0-∞ | 0.89［0.73, 1.09］ | 0.82［0.68, 0.99］ | 1.21［0.97, 1.51］ |
| 非結合形リンザゴリクス | |||
| Cmax | 0.83［0.66, 1.04］ | 0.98［0.76, 1.26］ | 2.22［1.67, 2.95］ |
| AUC0-∞ | 0.87［0.61, 1.24］ | 0.94［0.68, 1.31］ | 2.88［1.76, 4.71］ |
肝機能正常被験者に対する肝機能障害患者の幾何平均値の比［90%CI］
a) Child-Pugh分類A
b) Child-Pugh分類B
c) Child-Pugh分類C
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1レパグリニド（CYP2C8基質）
閉経前健康女性18例に本剤200mg（反復経口）とレパグリニド0.5mg（単回経口）を併用投与したとき、レパグリニド単独投与時と比較して、レパグリニドのCmax及びAUC0-tはそれぞれ1.28倍及び1.95倍であった7)（外国人データ）。
- 16.7.2ミダゾラム（CYP3A4基質）
閉経前健康女性22例に本剤200mg（反復経口）とミダゾラム2mg（単回経口）を併用投与したとき、ミダゾラム単独投与時と比較して、ミダゾラムのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.99倍及び1.02倍であった2)（外国人データ）。
- 16.7.3ベンジルペニシリン（OAT3基質）
閉経前健康女性15例に本剤200mg（単回経口）とベンジルペニシリン600mg（単回筋肉内）を併用投与したとき、ベンジルペニシリン単独投与時と比較して、ベンジルペニシリンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.96倍及び1.04倍であった8)（外国人データ）。
- 16.7.4ピタバスタチン（OATP1B1基質）
健康女性23例に本剤200mg（単回経口）とピタバスタチン1mg（単回経口）を併用投与したとき、ピタバスタチン単独投与時と比較して、ピタバスタチンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.21倍及び1.09倍であった9)（外国人データ）。
- 16.7.5リファンピシン（OATP1B1/1B3阻害剤）
閉経前健康女性12例に本剤200mg（単回経口）とリファンピシン600mg（単回経口）を併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、リンザゴリクスのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.14倍及び1.19倍であった10)（外国人データ）。