抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分又はホスアプレピタントメグルミンに対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2ピモジド投与中の患者
効能・効果
用法・用量
他の制吐剤との併用において、通常、成人及び12歳以上の小児にはアプレピタントとして抗悪性腫瘍剤投与1日目は125mgを、2日目以降は80mgを1日1回、経口投与する。
使用上の注意
-
8.1本剤はCYP3A4に対する用量依存的阻害作用を有し、抗悪性腫瘍剤を含めて併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、十分注意して投与すること。
-
8.2長期ワルファリン療法を施行している患者には、がん化学療法の各コースにおける本剤処方の開始から2週間、特に7日目から10日目には、患者の血液凝固状態に関して綿密なモニタリングを行うこと。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝障害患者
主として肝で代謝されるため、血中濃度が過度に上昇するおそれがある。また、重度肝機能不全(Child-Pughスコア＞9)患者での使用経験はない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット、ウサギにおいて胎盤を通過することが報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて乳汁中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に高齢者では生理機能が低下している。なお、健康な高齢者は血漿中濃度(AUC、Cmax)が非高齢者に比べて若干高くなるとの報告がある。
相互作用
- 本剤はCYP3A4の基質であり、軽度から中程度のCYP3A4阻害(用量依存的)及び誘導作用を有し、CYP2C9の誘導作用も有する。
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ピモジド • オーラップ錠 1mg、3mg、 細粒1% |
左記薬剤の血中濃度上昇により、QT延長、心室性不整脈等の重篤な副作用を起こすおそれがある。 | 本剤の用量依存的なCYP3A4阻害作用によって、左記薬剤の血中濃度上昇を来すことがあり、重篤又は生命を脅かす事象の原因となるおそれがある。 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3A4を阻害する薬剤 • イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル等 |
本剤と強力なCYP3A4阻害剤(例：ケトコナゾール)との併用は慎重に行うこと。 | 本剤はCYP3A4の基質であるため、CYP3A4活性を阻害する薬剤と併用することによって本剤の血中濃度が上昇する場合がある。 |
| ジルチアゼム | 本剤とジルチアゼムとの併用投与によって、両薬剤への曝露が増大する可能性がある。 | 本剤及びジルチアゼムの代謝が競合的に阻害される。 |
| CYP3A4を誘導する薬剤 • リファンピシン、 カルバマゼピン、 フェニトイン等 |
本剤の作用が減弱するおそれがある。 | 本剤はCYP3A4の基質であるため、これらの薬剤により本剤の代謝が促進される場合がある。 |
| CYP3A4で代謝される薬剤 • デキサメタゾン、 メチルプレドニゾロン、ミダゾラム等 |
これらの薬剤の効果が増強されるおそれがある。なお、デキサメタゾンを併用する場合は、デキサメタゾンの用量を減量するなど用量に注意すること。 | 本剤の用量依存的なCYP3A4阻害作用によって、これらの薬剤の代謝が阻害される場合がある。なお、その影響は静注剤よりも経口剤の方が大きい。 |
| CYP2C9で代謝される薬剤 • ワルファリン、トルブタミド、 フェニトイン等 |
これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがある。 | 本剤のCYP2C9誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される場合がある。 |
| ホルモン避妊法 • エチニルエストラジオール等 |
これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがあるので、本剤の投与期間中及び最終投与から1ヵ月間は、代りの避妊法又は補助的避妊法を用いる必要がある。 | 機序は解明されていないが、本剤との併用によりこれらの薬剤の代謝が亢進することが報告されている。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALTの上昇 | 頻度不明 |
| AST | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP | 頻度不明 |
| アルカリホスファターゼ | 頻度不明 |
| アルブミン減少 | 頻度不明 |
| おくび | 頻度不明 |
| カンジダ症 | 頻度不明 |
| くしゃみ | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| ざ瘡 | 頻度不明 |
| しゃっくり | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ビリルビンの上昇 | 頻度不明 |
| ブドウ球菌感染症 | 頻度不明 |
| ほてり | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| リンパ球数減少 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不整脈 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低カリウム血症 | 頻度不明 |
| 低クロール血症 | 頻度不明 |
| 低ナトリウム血症 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 光線過敏症 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球数減少 | 頻度不明 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽喉刺激感 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 嗜眠 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 四肢痛 | 頻度不明 |
| 多尿 | 頻度不明 |
| 多幸症 | 頻度不明 |
| 多汗症 | 頻度不明 |
| 多飲症 | 頻度不明 |
| 失見当識 | 頻度不明 |
| 好中球数減少 | 頻度不明 |
| 尿糖 | 頻度不明 |
| 後鼻漏 | 頻度不明 |
| 徐脈 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 排尿困難 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 異常な夢 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 疼痛 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球数減少 | 頻度不明 |
| 皮膚病変 | 頻度不明 |
| 眠気 | 頻度不明 |
| 筋痙攣 | 頻度不明 |
| 筋痛 | 頻度不明 |
| 粘膜の炎症 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 胃食道逆流性疾患 | 頻度不明 |
| 胸部不快感 | 頻度不明 |
| 脂性肌 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腸炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部不快感 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 頻度不明 |
| 血小板数減少 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 認知障害 | 頻度不明 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
| 鼓腸 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
アプレピタントは選択的ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗型制吐剤である。
18.2 薬理作用
-
18.2.1ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗作用
-
(1)NK1受容体に対する親和性
チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトNK1受容体に対する125I-サブスタンスPの結合を阻害し、そのIC50値は0.1nmol/L、Kd値は86pmol/L（Hill係数=1.1）であった40)（in vitro）。
- (2)各種NK受容体作動薬誘発反応に対する作用
サブスタンスP-O-メチルエステル（NK1受容体作動薬）誘発回腸縦走筋収縮に対し拮抗作用を示し、そのKa値は0.09±0.02nmol/L（n=3）であった。一方、（Nle10）-ニューロキニンA〔4-10〕（NK2受容体作動薬）誘発による気管収縮、及びセンクタイド（NK3受容体作動薬）誘発による上頸神経節脱分極反応に対し、1μmol/Lの濃度において作用を示さなかった40)（in vitro）。
-
18.2.2シスプラチン誘発嘔吐抑制作用
-
(1)シスプラチン誘発嘔吐反応に対する作用
シスプラチンで誘発した雄フェレットの嘔吐反応を誘発4時間後まで観察した。シスプラチン投与3分前に静脈内投与あるいは1時間前に経口投与することにより、アプレピタントは嘔吐反応を用量依存的に抑制し、静脈内投与では1mg/kg以上の用量で、また経口投与では3mg/kgの用量で嘔吐反応をほぼ完全に抑制した41)。
- (2)シスプラチン誘発急性並びに遅発性嘔吐反応に対する作用
シスプラチンで誘発した雄フェレットの急性嘔吐反応（誘発24時間まで）並びに遅発性嘔吐反応（誘発24時間以後72時間まで）を観察した。シスプラチン投与2時間前に経口投与することにより、アプレピタントは初回嘔吐反応発現までの時間を延長するとともに嘔吐回数を抑制し、16mg/kgの用量で急性及び遅発性嘔吐反応をほぼ完全に抑制した41)。
- (3)シスプラチン誘発嘔吐反応に対するデキサメタゾン及びオンダンセトロン（5-HT3受容体拮抗型制吐剤）との併用効果
アプレピタント0.1mg/kg静脈内投与と、デキサメタゾン20mg/kg静脈内投与あるいはオンダンセトロン0.1mg/kg静脈内投与との併用により、シスプラチン投与後に観察される雄フェレットのレッチング及び嘔吐回数は減少し、それぞれの単独投与よりも低値を示した41)。
- 18.2.3アポモルヒネ及びモルヒネ誘発嘔吐抑制作用
フェレットにおけるアポモルヒネあるいはモルヒネ皮下投与誘発の中枢性嘔吐反応を、アプレピタントは3mg/kg単回経口投与で抑制した42)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康成人男性8例にアプレピタント125mgを空腹時に単回経口投与した時、血漿中濃度は投与後4時間で最高に達し、その濃度は1,729ng/mLで、消失半減期は10.2時間であった。また、健康成人男性7例に食後投与した時、Cmax及びAUCは空腹時投与に比べて、それぞれ1.08倍及び1.31倍であった1)。
| 投与条件 | Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-∞ （µg・hr/mL） |
T1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|
| 空腹時 | 4 | 1729±375 | 35.4±7.5 | 10.2±2.0 |
| 食後 | 4 | 1829±647 | 45.6±14.3 | 11.4±1.5 |
平均値±標準偏差、Tmaxのみ中央値
-
16.1.2反復投与
-
(1)成人悪性腫瘍患者10例にアプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与した時、血漿中濃度のトラフ値は1,020～1,410ng/mLで、投与期間を通じて変動は小さく血漿中濃度は安定していた2),3)。
-
(2)12歳以上18歳以下の小児悪性腫瘍患者22例にアプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与した時、1日目のCmaxは2,350ng/mLであり、AUC0-24は28.1μg·hr/mLであった4)。
| Cmax （ng/mL） |
AUC0-24 （µg・hr/mL） |
|---|---|
| 2350±920 | 28.1±10.4 |
平均値±標準偏差
- 16.1.3生物学的同等性試験
アプレピタントカプセル125mg「NK」とイメンドカプセル125mgを健康成人男子にそれぞれ1カプセル（アプレピタントとして125mg）空腹時単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中アプレピタント濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5)。 なお、アプレピタントカプセル80mg「NK」は、容れ目違いであるアプレピタントカプセル125mg「NK」と溶出挙動が等しく、製剤間に差がないことが確認された5)。
| Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
T1/2 （hr） |
AUC0-72hr （ng・hr/mL） |
|
|---|---|---|---|---|
| アプレピタントカプセル125mg「NK」 | 1758±507 | 3.8±0.6 | 14.1±5.9 | 30807±9154 |
| イメンドカプセル125mg | 1895±827 | 3.6±0.7 | 13.9±4.8 | 32128±12090 |
（Mean±S.D.）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
健康成人にアプレピタント80mg及び125mgを空腹時に単回経口投与した時のバイオアベイラビリティは、それぞれ67％及び59％であった6)（外国人データ）。
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
血漿蛋白結合率は、99.6～99.7％であった7)（in vitro、限外ろ過法）。
- 16.3.2P-糖蛋白質
アプレピタントはP-糖蛋白質の基質である。また、アプレピタントは10μmol/Lの濃度において、P-糖蛋白質の基質であるビンブラスチンの輸送を36％阻害した8)（in vitro）。
16.4 代謝
アプレピタントは広範な代謝を受ける。健康成人男性に［14C］アプレピタント300mgを単回経口投与した時、投与72時間までの血漿中放射能の約23%が未変化体であり、ヒト血漿中には活性が弱い7種類の代謝物が同定されている。アプレピタントはモルホリン環及びその側鎖の酸化によって大部分が代謝される9)（外国人データ）。 ヒト肝ミクロソームを用いた試験では、アプレピタントは主としてCYP3A4によって代謝され、一部はCYP1A2及びCYP2C19によっても代謝されるが、CYP2D6、CYP2C9、又はCYP2E1の代謝を受けない10)（in vitro）。 また、アプレピタントはCYP3A4の阻害・誘導作用及びCYP2C9の誘導作用を有する11)。
16.5 排泄
健康成人男性に［14C］アプレピタント300mgを単回経口投与した時、投与後10日間で投与量の4.7％及び85.6％がそれぞれ尿及び糞中に排泄された9)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1高齢者
健康な高齢者（65歳以上）16例にアプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与した時、AUCは非高齢者に比べて1日目に1.21倍、5日目に1.36倍に上昇した12)（外国人データ）。
- 16.6.2腎障害患者
健康成人16例及び腎障害患者16例（重度腎障害者8例、血液透析を必要とする末期腎疾患患者8例）にアプレピタント240mgを経口投与した時、健康成人に比べて重度腎障害者及び末期腎疾患患者のAUCは、それぞれ0.79倍及び0.58倍に低下したが、血漿蛋白非結合型未変化体のAUCは腎障害患者と健康成人で同程度であった。また、血液透析はアプレピタントのAUCに影響を及ぼさなかった13)（外国人データ）。
- 16.6.3肝障害患者
健康成人20例及び肝障害患者20例（軽度肝障害者10例、中等度肝障害者10例）にアプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与した時、健康成人に比べて軽度肝障害者及び中等度肝障害者のAUCは、1日目に0.89倍及び1.10倍、3日目に0.64倍及び1.18倍であった14)（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1ケトコナゾール
健康成人11例に対して、ケトコナゾール400mgを1日1回10日間反復投与し、投与5日目にアプレピタント125mgを経口投与した時、アプレピタントのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ4.78倍及び1.52倍に上昇した15)（外国人データ）。
- 16.7.2リファンピシン
健康成人11例に対して、リファンピシン600mgを1日1回14日間反復投与し、投与9日目にアプレピタント375mgを経口投与した時、アプレピタントのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ0.09倍及び0.38倍に低下した15)（外国人データ）。
- 16.7.3ミダゾラム
-
健康成人男性8例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与し、ミダゾラム2mgをアプレピタント投与前、1日目及び5日目に経口投与した時、ミダゾラムのAUCは1日目に2.27倍、5日目に3.30倍に上昇した16)（外国人データ）。
-
また、健康成人12例に対して、アプレピタント125mgを経口投与し、ミダゾラム2mgを静脈内投与した時、ミダゾラムのAUCは単独投与時に比べて1.47倍に上昇した17)。
-
健康成人12例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ミダゾラム2mgをアプレピタント投与前、4日目、8日目及び15日目に静脈内投与した時、ミダゾラムのAUCは4日目に1.25倍、8日目に0.81倍、15日目に0.96倍であった18)。
- 16.7.4ジルチアゼム
軽度から中等度の成人高血圧症患者9例に対して、ジルチアゼム120mgを反復投与時に、アプレピタントの錠剤300mg（アプレピタントカプセル230mgと同程度のAUCが得られる）を経口投与した時、アプレピタントのAUCは単独投与時に比べて2.00倍に、ジルチアゼムのAUCはジルチアゼム単独投与時に比べて1.66倍に上昇した19),20)（外国人データ）。
- 16.7.5デキサメタゾン
-
日本人の成人悪性腫瘍患者440例から得られた一人あたり約2点の血漿中濃度データ（計847点）を対象とした母集団薬物動態（PPK）解析の結果、抗悪性腫瘍剤及びグラニセトロンの投与に加え、アプレピタント125mgを経口投与し、デキサメタゾンリン酸エステル6mgを静脈内投与した時のデキサメタゾンのクリアランスは、アプレピタント非併用時に比べて0.53倍に低下した21)。
-
健康成人12例に対して、オンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与し、デキサメタゾンを1日目に20mg、2～5日目に8mg経口投与した時、デキサメタゾンのAUCはアプレピタント非併用時に比べて1日目に2.17倍、5日目に2.20倍に上昇した22)（外国人データ）。
- 16.7.6メチルプレドニゾロン
健康成人10例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、メチルプレドニゾロンを1日目に125mg静脈内投与、2～3日目に40mg経口投与した時、メチルプレドニゾロンのAUCは単独投与時に比べて静脈内投与で1.34倍、経口投与で2.46倍に上昇した22)（外国人データ）。
- 16.7.7ワルファリン
健康成人11例に対して、ワルファリンを反復投与時に、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与した時、8日目に、S（-）-ワルファリンの血漿中濃度のトラフ値は0.66倍に低下し、INRは0.86倍に低下した23)（外国人データ）。
- 16.7.8トルブタミド
健康成人12例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、トルブタミド500mgをアプレピタント投与前、4日目、8日目及び15日目に経口投与した時、トルブタミドのAUCは4日目に0.77倍、8日目に0.72倍、15日目に0.85倍に低下した18)（外国人データ）。
- 16.7.9エチニルエストラジオール・ノルエチステロン
健康成人女性19例に対して、経口避妊剤（エチニルエストラジオール・ノルエチステロン）を21日間反復投与時に、8日目からのデキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを8日目に125mg、9～10日目に80mg経口投与した時、経口避妊剤単独投与時に比べて、10日目にエチニルエストラジオールのAUCは0.81倍に低下し、ノルエチステロンのAUCは1.05倍であった。また、併用投与時には9日目から21日目にかけて、エチニルエストラジオール及びノルエチステロンの血清中濃度のトラフ値が、最大でそれぞれ0.36倍及び0.40倍に低下した24)（外国人データ）。
-
16.7.10その他の薬剤
-
(1)オンダンセトロン
健康成人15例に対して、デキサメタゾンの投与に加え、アプレピタントを1日目に375mg、2～5日目に250mg経口投与し、オンダンセトロン32mgを1日目に静脈内投与した時、オンダンセトロンのAUCはアプレピタント非併用時に比べて1.15倍であった25)（外国人データ）。
- (2)グラニセトロン
健康成人17例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、グラニセトロン2mgを1日目に経口投与した時、グラニセトロンのAUCは単独投与時に比べて1.10倍であった25)（外国人データ）。
- (3)パロキセチン
健康成人18例に対して、アプレピタントの錠剤100mg（アプレピタントカプセル85mgと同程度のAUCが得られる）を1日1回4日間、5日目から錠剤200mg（アプレピタントカプセル170mgと同程度のAUCが得られる）を1日1回10日間とパロキセチン（20mgを1日1回14日間）を併用投与した時、アプレピタントのAUCは単独投与時に比べて0.73倍に、パロキセチンのAUCはパロキセチン単独投与時に比べて0.74倍に低下した20),26)（外国人データ）。
- (4)ジゴキシン
健康成人11例に対して、ジゴキシン0.25mgを1日1回13日間反復投与時に、アプレピタントを7日目に125mg、8～11日目に80mg経口投与した時、ジゴキシンのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、7日目に0.99倍及び1.04倍、11日目に0.93倍及び1.02倍であり、尿中排泄量は併用投与時と単独投与時で同様であった27)（外国人データ）。
- (5)ドセタキセル
成人悪性腫瘍患者10例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ドセタキセル60～100mg/m2を1日目に静脈内投与した時、ドセタキセルのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ0.96倍及び0.95倍であった28)（外国人データ）。
- (6)ビノレルビン
成人悪性腫瘍患者12例に対して、デキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ビノレルビン25～30mg /m2を1日目、8日目及び15日目に静脈内投与した時、ビノレルビンのAUC及び投与終了時の血漿中濃度はビノレルビン単独投与時に比べて、1日目に1.01倍及び1.16倍、8日目に1.00倍及び1.18倍であった29),30)（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は「他の制吐剤との併用において、通常、成人及び12歳以上の小児にはアプレピタントとして抗悪性腫瘍剤投与1日目は125mgを、2日目以降は80mgを1日1回、経口投与する。」である。