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ウィルソン病（肝レンズ核変性症）
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低亜鉛血症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
成人には、亜鉛として、通常1回50mgを1日3回経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大投与量は1日250mg（1回50mgを1日5回投与）とする。 6歳以上の小児には、亜鉛として、通常1回25mgを1日3回経口投与する。 1歳以上6歳未満の小児には、亜鉛として、通常1回25mgを1日2回経口投与する。 なお、いずれの場合も、食前1時間以上又は食後2時間以上あけて投与すること。
- 〈低亜鉛血症〉
通常、成人及び体重30kg以上の小児では、亜鉛として、1回25～50mgを開始用量とし1日2回経口投与する。 通常、体重30kg未満の小児では、亜鉛として、1回0.5～0.75mg/kgを開始用量とし1日2回経口投与するが、患者の状態により1回25mgの1日1回経口投与から開始することもできる。 なお、血清亜鉛濃度や患者の状態により適宜増減するが、最大投与量は以下のとおりとする。
| 対象 | 最大投与量（1日あたり） |
|---|---|
| 成人及び体重30kg以上の小児 | 150mg（1回50mgを1日3回） |
| 体重10kg以上30kg未満の小児 | 75mg（1回25mgを1日3回） |
| 体重10kg未満の小児 | 25mg（1回12.5mgを1日2回、又は1回25mgを1日1回） |
いずれの場合も、食後に投与すること。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1本剤投与により、アミラーゼ及びリパーゼの異常が長期に持続する場合には、膵機能検査（腫瘍マーカーを含む）を考慮すること。
- 〈低亜鉛血症〉
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8.2血清亜鉛濃度や患者の状態に留意し、本剤を漫然と投与しないこと。
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8.3本剤投与により血清銅濃度が低下する可能性があるため、本剤投与中は血清銅濃度を定期的に確認することが望ましい。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
- 〈効能共通〉
- 9.5.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
- 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
- 9.5.2銅欠乏をきたすことがないよう、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。なお、海外で妊婦に投与した時に、小頭症及び心臓欠陥の児が各1例報告されている2)。また、キレート剤による催奇形性について一部銅欠乏によるものであることが報告されている3),4)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。亜鉛が乳汁中に移行し、授乳中の乳児に亜鉛誘発性の銅欠乏が発現するおそれがある。
9.7 小児等
- 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
- 9.7.1低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
- 〈低亜鉛血症〉
- 9.7.2低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| • ポラプレジンク | 本剤の効果を増強させるおそれがある。 | 亜鉛含有製剤であるため。 |
| • キレート剤• ペニシラミン • トリエンチン塩酸塩 |
本剤及びキレート剤の効果を減弱するおそれがあるので、1時間以上あけて投与すること。 | 同時投与した場合、本剤がキレートされ、本剤及びキレート剤の吸収率が低下する可能性がある。 |
| • テトラサイクリン系抗生物質 • キノロン系抗菌剤 • セフジニル • 経口鉄剤 • ビスホスホネート系製剤 • エルトロンボパグ オラミン • ドルテグラビルナトリウム |
本剤及びこれらの薬剤の効果を減弱するおそれがあるので、時間をあけて投与すること。 | 同時投与した場合、本剤及びこれらの薬剤の吸収率が低下する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P増加 | 1〜5%未満 |
| ALT増加 | 1〜5%未満 |
| AST増加 | 1〜5%未満 |
| HDL-コレステロール減少 | 1〜5%未満 |
| γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 | 1〜5%未満 |
| アルブミン減少 | 1〜5%未満 |
| アレルギー性皮膚炎 | 1〜5%未満 |
| アンモニア増加 | 1〜5%未満 |
| そう痒症 | 1〜5%未満 |
| トリグリセリド増加 | 1〜5%未満 |
| めまい | 頻度不明 |
| リパーゼ増加（27.6%）アミラーゼ増加（17.1%） | 5%以上 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 便秘 | 1〜5%未満 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 1〜5%未満 |
| 口腔内不快感 | 頻度不明 |
| 口腔内痛 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 1〜5%未満 |
| 変色便 | 頻度不明 |
| 尿中蛋白陽性 | 1〜5%未満 |
| 尿潜血陽性 | 1〜5%未満 |
| 平均赤血球ヘモグロビン濃度減少 | 1〜5%未満 |
| 心窩部不快感 | 1〜5%未満 |
| 急性膵炎 | 1〜5%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白血球数増加 | 1〜5%未満 |
| 白血球数減少 | 1〜5%未満 |
| 総コレステロール減少 | 1〜5%未満 |
| 総ビリルビン増加 | 1〜5%未満 |
| 総蛋白減少 | 1〜5%未満 |
| 肝腫大 | 1〜5%未満 |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 膀胱炎 | 1〜5%未満 |
| 血小板数減少 | 1〜5%未満 |
| 血清鉄増加 | 1〜5%未満 |
| 血清鉄減少（15.5%） | 5%以上 |
| 血清銅減少 | 1〜5%未満 |
| 貧血 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 麦粒腫 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉
酢酸亜鉛水和物は亜鉛として効果を発揮し、作用機序は腸管細胞でのメタロチオネイン生成誘導である21)。メタロチオネインは、システインに富む蛋白で金属キレート作用を持ち、食物に含まれる銅及び消化液中に分泌された内因性の銅を腸管粘膜上皮細胞で結合し、銅の門脈循環中への移行を阻害する。メタロチオネインと結合した銅は、吸収されず糞便中に排泄される。また、亜鉛は、肝臓等、他の臓器においてもメタロチオネインを誘導し、作用を発揮するものとも考えられている22),23)。
18.2 血中亜鉛濃度低下の改善効果
- 〈低亜鉛血症〉
3種類の血中亜鉛濃度低下動物モデル（卵巣摘出ラット、四塩化炭素誘発性肝硬変ラット及びアルドステロン/Na誘発性アルドステロン血症ラット）において、酢酸亜鉛又は硫酸亜鉛を腹腔内又は経口投与したとき、血中の亜鉛濃度は増加し、これらの動物モデルにおける血中亜鉛濃度低下が改善することが報告されている24),25),26)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
ウィルソン病患者23例に酢酸亜鉛水和物カプセルを単回投与したときの薬物動態パラメータ（服薬前と服薬後との差に基づく値）及び平均血清中亜鉛濃度（実測値）の推移は以下のとおりであった8)。
| 年齢（例数）：用量 | Cmax | tmax | t1/2 | AUC0-12 |
|---|---|---|---|---|
| 全体（23） | 42.3 | 1.995 | 2.059 | 118.67 |
| 16歳以上（16）：50mg単回 | 51.2 | 2.158 | 2.067 | 175.32 |
| 6歳以上～16歳未満（6）：25mg単回 | 29.3 | 1.817 | 2.056 | 50.90 |
| 1歳以上～6歳未満（1）：25mg単回 | 18.0 | - | - | 37.00 |
単位：Cmax；μg/dL、tmax、t1/2；時間（平均値）、AUC0-12；μg・h/dL
- 16.1.2生物学的同等性試験
健康成人男性30例に酢酸亜鉛水和物顆粒5%及び酢酸亜鉛水和物錠50mg（いずれも亜鉛として50mg）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの血清中亜鉛濃度（服用後の濃度から服用前の濃度を差し引いた濃度）のパラメータ（AUC0-24及びCmax）は以下のとおりであった。AUC0-24及びCmaxの対数の平均値の差について90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であったことから、生物学的に同等であることが確認された9)。
| 投与製剤 | AUC0-24（μg・h/dL） | Cmax（μg/dL） |
|---|---|---|
| 酢酸亜鉛水和物顆粒5% | 672.4±165.4 | 144.7±31.1 |
| 酢酸亜鉛水和物錠50mg | 685.6±177.5 | 144.2±35.3 |
平均値±SD
- 16.1.3生物学的同等性試験
- 酢酸亜鉛錠50mg「ケミファ」とノベルジン錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（亜鉛として50mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血清中亜鉛濃度を測定した。治験薬投与後各時点の血清中亜鉛濃度から前日の治験薬無投与時の同時刻の血清中亜鉛濃度を差し引いた変化量を血清中薬物濃度とした。薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された10)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
|---|---|---|---|---|
| AUC0-12 （μg・hr/dL） |
Cmax （μg/dL） |
tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
| 酢酸亜鉛錠50mg「ケミファ」 | 542.110±113.9791 | 135.24±26.406 | 2.2931±0.41225 | 2.2383±3.65054 |
| ノベルジン錠50mg | 577.512±154.0934 | 156.98±90.614 | 2.3276±0.50490 | 1.5547±1.90545 |
平均値±SD、n=29
血清中薬物濃度ならびにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.5 排泄
ウィルソン病患者35例に酢酸亜鉛水和物カプセルを投与したときの24時間尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった8)。
| 年齢（例数）：用法・用量 | 4週後 | 24週後 |
|---|---|---|
| 全体（35） | 2,535.6±1,153.74 | 3,918.1±1,826.40 |
| 16歳以上（20）：150mg/日（50mg×3回） | 2,553.4±1,192.93 | 4,515.3±1,772.68 |
| 6歳以上～16歳未満（15）：75mg/日（25mg×3回） | 2,511.9±1,140.31 | 3,121.9±1,627.19 |
平均値±SD、単位：μg/24時間
ウィルソン病患者37例に酢酸亜鉛水和物カプセルを投与したときのスポット尿中亜鉛排泄量は以下のとおりであった8),11)。
| 年齢（例数）：用法・用量 | 投与開始前 | 4週後 | 12週後 | 24週後 | 48週後 |
|---|---|---|---|---|---|
| 全体（37） | 2.1640±1.90316 | 3.9296±1.69023 | 3.9504±1.34670 | 4.3634±1.45465 | 4.0000±1.66166 |
| 16歳以上（20）：150mg/日（50mg×3回） | 1.4541±0.90904 | 3.3098±0.83202 | 3.2941±0.98218 | 4.3821±1.47796 | 3.7777±1.67382 |
| 6歳以上～16歳未満（15）：75mg/日（25mg×3回） | 2.2568±1.21081 | 3.9594±0.81727 | 4.5351±1.29246 | 3.9287±0.80445 | 3.9860±1.54069 |
| 1歳以上～6歳未満（2）：50mg/日（25mg×2回） | 8.5666±1.40452 | 9.9040±1.12323 | 6.1287±0.58331 | 7.4358±1.97333 | 6.3280±1.05098 |
平均値±SD、単位：μg/mg・クレアチニン（補正値）
16.8 その他
- 酢酸亜鉛錠25mg「ケミファ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、酢酸亜鉛錠50mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた12)。