慢性腎臓病患者における高リン血症の改善
Clinical snapshot
炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」
炭酸ランタン水和物口腔内崩壊錠
添付文書改訂
2024年10月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人にはランタンとして1日750mgを開始用量とし、1日3回に分割して食直後に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日2,250mgとする。
使用上の注意
本剤の投与にあたっては、定期的に血清リン、カルシウム及びPTH濃度を測定しながら慎重に投与すること。血清リン及びカルシウム濃度の管理目標値は学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症及び二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与あるいは他の適切な治療法に切り替えることを考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1活動性消化性潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管狭窄のある患者
本剤の主な副作用は消化器症状のため、これらの疾患に影響を及ぼすおそれがある。
- 9.1.2腸管憩室のある患者
腸管穿孔を起こした例が報告されている。
- 9.1.3腹膜炎又は腹部外科手術の既往歴のある患者
イレウスを起こした例が報告されている。
- 9.1.4消化管潰瘍又はその既往歴のある患者
症状が悪化又は再発した例が報告されている。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害のある患者
重度の肝機能障害を有する患者は臨床試験では除外されている。胆汁排泄が著しく低下しているおそれのある重度の肝機能障害患者では、注意深く観察すること。本剤は主に胆汁中に排泄される。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。妊娠ラットに高用量のランタンを妊娠6日から分娩後20日まで投与した試験において、児の体重低値及び一部の指標で発達の遅れが認められたとの報告がある1)。また、妊娠ウサギに高用量のランタンを投与した試験において、母動物の摂餌量及び体重の減少、着床前後の死亡率の増加、並びに胎児の体重低値がみられたとの報告がある2)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいてランタンの乳汁への移行が報告されている3)。
9.7 小児等
投与しないことが望ましい。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| テトラサイクリン系抗生物質 • テトラサイクリン、ドキシサイクリン等ニューキノロン系抗菌剤 • レボフロキサシン水和物、シプロフロキサシン塩酸塩水和物等 |
左記薬剤の吸収が低下し、効果が減弱されるおそれがあるので、本剤服用後2時間以上あけて投与すること。 | ランタンと難溶性の複合体を形成し、左記薬剤の腸管からの吸収を妨げることが考えられる。 |
| 甲状腺ホルモン剤 • レボチロキシンナトリウム水和物等 |
左記薬剤の吸収が低下するおそれがあるので、併用する場合には本剤との投与間隔をできる限りあけるなど慎重に投与すること。 | ランタンと難溶性の複合体を形成し、左記薬剤の腸管からの吸収を妨げることが考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 1%未満 |
| AST上昇 | 1%未満 |
| そう痒 | 1%未満 |
| めまい | 1%未満 |
| 下痢 | 1〜5%未満 |
| 低カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 低リン血症 | 1%未満 |
| 便秘 | 5%以上 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 副甲状腺機能亢進症 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 5%以上 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 放屁増加 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 頻度不明 |
| 消化不良 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 胃不快感 | 1〜5%未満 |
| 胃潰瘍 | 1%未満 |
| 胃炎 | 1%未満 |
| 背部痛 | 1%未満 |
| 胸痛 | 1%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 腹部不快感 | 1%未満 |
| 腹部膨満感 | 1〜5%未満 |
| 貧血 | 1〜5%未満 |
| 逆流性食道炎 | 1〜5%未満 |
| 食欲不振 | 1〜5%未満 |
| 高カルシウム血症 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
炭酸ランタンは、消化管内で食物由来のリン酸イオンと結合して不溶性のリン酸ランタンを形成し、腸管からのリン吸収を抑制することにより、血中リン濃度を低下させる18)。
18.2 リン結合作用
In vitro試験において、炭酸ランタンをリン酸ナトリウム溶液中で反応させた結果、リン除去率はpH3で97.5%、pH5で97.1%及びpH7で66.6%であった19)。
18.3 血清リン濃度低下作用
5/6腎摘出ラットに炭酸ランタンを6週間反復投与したとき、血清リン濃度は溶媒対照群に比して有意に低下した20)。
18.4 生物学的同等性試験
炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」［水なし又は水で服用］とホスレノール顆粒分包500mg［水で服用］を、クロスオーバー法により健康成人男子に1日3回4日間食直後投与に反復経口投与（4日目のみ朝食直後に単回投与）した。なお、朝、昼、夕食でリン摂取量がほぼ均等になる食事（食物中のリン含有量が1日当たり約1,300mg）を摂取した。投与前2日間および投与3日間の24時間尿中リン排泄量を測定し、得られたパラメータ（24時間平均尿中リン排泄量のベースラインからの変化量）について、薬剤間差の90%信頼区間を算出した結果、炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」を水なし又は水で服用した場合においても、あらかじめ設定した同等性の範囲内（-1.632mmol～1.632mmol）であり、両製剤の生物学的同等性が示された。また、炭酸ランタンOD錠250mg「イセイ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」に基づき、炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた7)。
| 炭酸ランタン OD錠500mg「イセイ」 |
ホスレノール 顆粒分包500mg |
|
|---|---|---|
| ベースライン※ | 20.138±2.909 | 19.788±3.203 |
| 1日平均尿中リン排泄量※※ | 13.207±2.381 | 14.255±2.773 |
Mean±S.D.,n=54,単位（mmol）
※：投与前2日間前及び投与1日前の24時間尿中リン排泄量の平均値
※※：投与3日間の24時間尿中リン排泄量の平均値
| 炭酸ランタン OD錠500mg「イセイ」 |
ホスレノール 顆粒分包500mg |
|
|---|---|---|
| ベースライン※ | 19.282±3.470 | 20.197±3.771 |
| 1日平均尿中リン排泄量※※ | 13.753±2.651 | 14.375±2.635 |
Mean±S.D.,n=52,単位（mmol）
※：投与前2日間前及び投与1日前の24時間尿中リン排泄量の平均値
※※：投与3日間の24時間尿中リン排泄量の平均値
平均尿中リン排泄量は、被験者選択、体液の採取期間等、試験条件によって異なる可能性がある。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
日本人健康成人男子8例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠250及び1,000mgを単回投与した際のランタンの薬物動態パラメータを表に示した4)。
| 投与量 | Cmax （ng/mL） |
tmax※ （h） |
t1/2 （h） |
AUC （ng・h/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 250mg | 0.156 | 4.00 | 7.78 | 1.56 |
| 1,000mg | 0.192 | 5.25 | 19.18 | 3.69 |
幾何平均値 ※：中央値
- 16.1.2反復投与
日本人健康成人男子9例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mgを1日3回注1)10日間反復投与したときの定常状態における血漿中ランタン濃度は、投与後6時間目に最高値に達し、Cmax及びAUC（0-8）はそれぞれ0.558ng/mL及び3.67ng・h/mLであった5),6)。
- 16.1.3その他
炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」とホスレノール顆粒分包500mgを、クロスオーバー法により健康成人男子［水なし服用10名、水で服用10名］に1日3回4日間毎食直後に反復投与（4日目のみ朝食直後に単回投与）し、最終投与後血漿中ランタン濃度を測定した。その結果、炭酸ランタンOD錠500mg「イセイ」を水なし又は水で服用した場合においても得られた両剤の薬物動態パラメータは類似したものであった7)。
16.2 吸収
炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mg単回経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティーは0.002%未満であった8)（外国人データ）。
16.3 分布
-
16.3.1血液透析患者1,359例（炭酸ランタン水和物682例、標準療法群677例）を対象として炭酸ランタン水和物チュアブル錠を1日3,000mg注1)まで最長2年間投与した海外長期投与試験において、測定が可能であった28例における骨中ランタン濃度は投与開始前80.9±59.8ng/g、投与開始2年後1,855.3±1,338.3ng/gであり、同患者の血漿中ランタン濃度（投与開始前：0.0±0.07ng/mL、投与開始2年後：0.5±0.65ng/mL）よりも高かった9)（外国人データ）。
-
16.3.2In vitro試験において、ランタンのヒト血漿タンパク結合率は高かった（99.7%）10)。
16.4 代謝
炭酸ランタン水和物は体内で代謝を受けない。in vitro代謝試験において、ランタンは1A2、2C9/10、2C19、2D6及び3A4/5の各CYP分子種に対して阻害作用を示さなかった11)。
16.5 排泄
- 16.5.1単回投与
日本人健康成人男子8例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠250及び1,000mgを単回投与した際の尿中ランタン濃度は極めて低かった。また、120時間目までの糞中回収率はそれぞれ59.5%、66.9%であった4)。
| 投与量 | 糞中回収率※ （%） |
|---|---|
| 250mg | 59.5 |
| 1,000mg | 66.9 |
※：算術平均値
- 16.5.2反復投与
日本人健康成人男子9例に炭酸ランタン水和物チュアブル錠1,000mgを1日3回注1)10日間反復投与した際の投与後264時間までにすべての被験者から平均で投与量の0.0000164%が尿中に排泄され、投与したランタンの約60%が糞中から回収された5)。
注1)承認された最高用量は1日2,250mgである。