ヴォトリエント錠200mg

18.1 作用機序

1. 18.1.1パゾパニブは、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR-1、VEGFR-2及びVEGFR-3）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR-α及びPDGFR-β）、並びに幹細胞因子受容体（c-Kit）のリン酸化を阻害した。また、パゾパニブは、マウスに投与した時に肺のVEGFR-2のリン酸化を阻害した20)。

2. 18.1.2パゾパニブは、マウス脈絡膜にレーザー照射で誘発した血管新生、並びにウサギ脈絡膜に血管内皮細胞増殖因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子で誘発した血管新生に対して、阻害作用を示した20)。

18.2 抗腫瘍効果

1. 18.2.1悪性軟部腫瘍に対する作用

2. (1)パゾパニブは、ヒト滑膜肉腫由来SYO-1細胞株、HS-SY-Ⅱ細胞株、1273/99細胞株及びFuji細胞株に対して細胞増殖抑制作用を示した21)（in vitro）。

3. (2)パゾパニブは、ヒト脂肪肉腫由来SW-872細胞株及びヒト滑膜肉腫由来SYO-1細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した21),22)（in vivo）。

4. 18.2.2腎細胞癌に対する作用

パゾパニブは、ヒト腎細胞癌由来Caki-2細胞株、ACHN細胞株又はA498細胞株を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した23)（in vivo）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1経口投与

固形癌患者13例に本剤を1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。本剤の投与量と1日目のCmax及びAUC0-24との間に、用量比例性は認められなかった。また、本剤の血漿中からの消失は緩やかであり、反復投与で蓄積性を示すと考えられた2)。

幾何平均値（CVb%）、tmax：中央値（範囲） 注1）1日目に400mgを投与し、2日目以降は800mgを投与 注2）本剤の承認された用法及び用量は、1日1回800mgである。

日本人固形癌患者に本剤800mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中パゾパニブ濃度推移（平均値＋標準偏差、n＝7）

2. 16.1.2静脈内投与

外国人固形癌患者3例に承認用法・用量（1日1回経口800mg）とは異なる5mgを静脈内投与後のクリアランスは0.206～0.347L/hr、Vssは9.2～13.1Lであった3)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

外国人固形癌患者35例を対象に本剤800mgを単回経口投与したときのAUC及びCmaxは絶食下に比べて、高脂肪食摂食後のAUCは絶食下の約2.3倍に、低脂肪食摂食後では約1.9倍に増加し、高脂肪食及び低脂肪食摂食後のCmaxはいずれも約2.1倍に増加した4)。

16.3 分布

本剤（10～100μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率はin vitroで99%超であった5)。また、本剤は主に血清アルブミン（99%超）及びα1-酸性糖蛋白質（96%超）に結合すると考えられた6)。 外国人固形癌患者3例に14C-標識体400mgを単回経口投与したときの放射能の血液/血漿比は0.59～0.93と血球移行性は低かった3)。 In vitro試験で、本剤はPgp及びBCRPの基質であった7),8)。

16.4 代謝

In vitro試験で、本剤の一部は酸化的に代謝され、この代謝には主にCYP3A4が、一部CYP1A2及び2C8が関与する9)。 固形癌患者13例に本剤800mg並びに、承認用法・用量（1日1回800mg）とは異なる400及び1000mgを経口投与後の血漿中には、おもに未変化体が検出された。代謝物である脱メチル体及び一酸化体なども検出されたが、個体間のばらつきが大きく、未変化体に対する割合はいずれも5%未満であった2)。

16.5 排泄

外国人固形癌患者3例に14C-標識体を単回経口投与したときの放射能の主排泄経路は糞中であり、投与後168時間までの排泄率は糞で約82.2%、尿で約2.6%であった。糞中の主成分は未変化体であり、投与量の平均67%であった3)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能低下者における本剤の特別な薬物動態は検討していない。クレアチニンクリアランス30～150mL/minの外国人健康被験者及び癌患者408例で母集団薬物動態を解析した結果、腎機能による本剤のクリアランスに有意な影響はみられていない10)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

外国人肝機能障害患者98例（肝機能正常者23例、軽度肝機能低下者23例、中等度肝機能低下者20例、重度肝機能低下者32例）に本剤を1日1回反復経口投与したときの安全性及び薬物動態について評価した（薬物動態解析対象例69例）。軽度の肝機能低下患者12例に本剤800mgを1日1回反復経口投与したときのCmax及びAUC0-24は肝機能正常者18例と同程度であった。肝機能低下患者（中等度11例及び重度14例）に200mgを1日1回反復経口投与したときのCmax及びAUC0-24の中央値は、肝機能正常者に800mgを1日1回反復経口投与したときのCmax及びAUC0-24のそれぞれ約43%及び29%、約18%及び15%であった11)。

中央値（範囲）、A：肝機能正常者、B：軽度肝機能低下患者、C：中等度肝機能低下患者、D：重度肝機能低下患者 上記とは異なる用量で投与された14例については記載を省略

16.7 薬物相互作用

In vitro試験で、本剤はCYP（1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4）及びUGT1A1を阻害し、IC50はそれぞれ7.9～18μM（3.5～7.9μg/mL）及び1.2μM（0.5μg/mL）であった12)。 外国人固形癌患者24例を対象に本剤がCYP代謝に及ぼす影響について、各種CYPプローブを用いて検討した結果、本剤800mgの1日1回投与ではカフェイン（CYP1A2の基質）、ワルファリン（CYP2C9の基質）及びオメプラゾール（CYP2C19の基質）の薬物動態に意義のある影響を及ぼさなかった。一方、本剤はミダゾラム（CYP3A4の基質）のAUC及びCmaxを約30%増加させ、デキストロメトルファン（CYP2D6の基質）を経口投与後の尿中のデキストロメトルファン／デキストルファン比を33～64%増加させた13)。 また、in vitro試験で、本剤はOATP1B1を阻害し、IC50は0.79μM（0.3μg/mL）であった14)。