レボドパ含有製剤を含む既存の薬物療法で十分な効果が得られないパーキンソン病の症状の日内変動（wearing-off現象）の改善
Clinical snapshot
ヴィアレブ配合持続皮下注
ホスレボドパ・ホスカルビドパ水和物
添付文書改訂
2024年02月01日
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1閉塞隅角緑内障の患者［眼圧上昇を起こし、症状が悪化するおそれがある。］
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
本剤投与前の経口レボドパ量に応じて1時間あたりの注入速度を設定し、24時間持続皮下投与する。患者がオフ状態で本剤の投与を開始する場合には、持続投与開始前に負荷投与を行う。なお、必要に応じて持続投与中に追加投与を行うことができる。
通常、成人には、本剤を0.15～0.69mL/時間（レボドパ換算量として約26～117mg/時間）で持続投与する。負荷投与を行う場合は本剤0.6～2.0mL（レボドパ換算量として約100～350mg）を投与する。追加投与は本剤を1回あたり0.1～0.3mL（レボドパ換算量として約17～51mg）で投与する。
本剤の投与量は症状により適宜増減するが、1日総投与量は16.67mL（レボドパ換算量として2840mg）を超えないこと。
使用上の注意
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8.1本剤の投与にあたっては、パーキンソン病治療に精通し、本剤の投与システムについて十分な知識のある医師又はその指導の下で、本投与システムの使用が適切と判断される症例においてのみ使用すること。患者が投与システムについて理解し使用できることを確認すること。
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8.2本剤の投与を受けた患者において、注入部位反応及び注入部位感染が報告されている。本剤を調製及び投与する際は、輸液セット、シリンジ、バイアルアダプタは単回使用とし、清潔操作（投与部位の消毒等）を行うこと。リスク低減のため、投与部位を変えながら、少なくとも3日ごとに新しい輸液セットを使用すること。新たな投与部位は、過去12日間に使用した投与部位から2.5cm以上離すことが望ましい。
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8.3本剤投与中は幻覚の発現に注意すること。特に本剤とドパミン受容体作動薬を併用した患者では幻覚がより高い頻度で発現する可能性がある。幻覚があらわれた場合は、本剤の減量や中断等を検討すること。
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8.4ニューロパチーがあらわれることがあるため、本剤投与中は、関連症状（感覚障害等）に注意し、必要に応じて神経伝導検査の実施や必要なビタミン等の補充を考慮すること。
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8.5溶血性貧血、血小板減少症があらわれることがあるため、定期的に血液検査を実施すること。
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8.6本剤の急激な減量又は中止により悪性症候群があらわれることがあるため、本剤の減量、中止が必要な場合は、患者の状態を注意深く観察しながら用量を漸減すること。
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8.7閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい。
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8.8前兆のない突発的睡眠、傾眠、調節障害及び注意力・集中力・反射機能等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
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8.9レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等にこれらの症状について説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
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8.10B型モノアミン酸化酵素阻害剤（セレギリン塩酸塩等）との併用に際しては、使用前に必ずB型モノアミン酸化酵素阻害剤の電子添文を参照すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.2重篤な心疾患のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.3肺疾患、気管支喘息又は内分泌系疾患のある患者
症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.4慢性開放隅角緑内障の患者
眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。
- 9.1.5自殺傾向など精神症状のある患者又はその既往歴のある患者
精神症状が悪化するおそれがある。
- 9.1.6糖尿病の患者
血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。
9.2 腎機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
副作用の発現が増加するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ウサギ）でレボドパ・カルビドパの催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁分泌が抑制されるおそれがある。レボドパはヒト乳汁中に分泌される。また、動物実験（ラット）でカルビドパの乳汁移行が報告されている。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 血圧降下剤 • メチルドパ水和物 レセルピン 節遮断剤 等 |
起立性低血圧等の症候性低血圧が発現するおそれがある。本剤開始時や増量時には血圧降下剤の減量を考慮すること。 | レボドパの血圧降下作用により、相加的に血圧降下作用が増強すると考えられている。 |
| レセルピン製剤 テトラベナジン |
本剤の作用が減弱するおそれがある。パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること。 | 左記薬剤の脳内ドパミン減少作用により、パーキンソン症状が悪化する。 |
| ドパミンD2受容体遮断作用を有する薬剤（抗精神病薬等） • フェノチアジン系薬剤 ブチロフェノン系薬剤 リスペリドン ペロスピロン塩酸塩 等 |
本剤の作用が減弱するおそれがある。パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること。 | ドパミン作動性神経において本剤と作用が拮抗するため。 |
| イソニアジド | 本剤の作用が減弱するおそれがある。パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること。 | 機序不明であるが、イソニアジドによるドパ脱炭酸酵素阻害により脳内でのドパミンへの変換が抑制されるためと考えられている。 |
| パパベリン塩酸塩 | 本剤の作用が減弱するおそれがある。パーキンソン症状の悪化についてモニタリングすること。 | 機序不明 |
| NMDA受容体拮抗剤 • メマンチン塩酸塩 等 |
本剤の作用を増強するおそれがある。 | 左記薬剤がドパミン遊離を促進する可能性がある。 |
| 他の抗パーキンソン剤 • 抗コリン剤 アマンタジン塩酸塩 ブロモクリプチンメシル酸塩 |
精神神経系等の副作用が増強することがある。 | 併用によりレボドパの効果増強につながるが、同時に精神神経系等の副作用が増強する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1%未満 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1%未満 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 1%未満 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ー | 1%未満 |
| ー | 頻度不明 |
| ー | 5%以上 |
| オンオフ現象 | 5%以上 |
| ジスキネジア | 5%以上 |
| ジストニア | 頻度不明 |
| そう痒症 | 1%未満 |
| ドパミン調節障害症候群 | 頻度不明 |
| ビタミンB6減少 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体位性めまい | 頻度不明 |
| 体重減少 | 5%以上 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 1%未満 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 動悸 | 1%未満 |
| 口内乾燥 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 妄想 | 頻度不明 |
| 妄想症 | 1%未満 |
| 尿失禁 | 1%未満 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 尿閉 | 頻度不明 |
| 平衡障害 | 頻度不明 |
| 悪心 | 5%以上 |
| 感覚鈍麻 | 1%未満 |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 |
| 末梢腫脹 | 1%未満 |
| 注入部位そう痒感 | 頻度不明 |
| 注入部位丘疹 | 5%以上 |
| 注入部位内出血 | 5%以上 |
| 注入部位出血 | 頻度不明 |
| 注入部位刺激感 | 頻度不明 |
| 注入部位反応 | 5%以上 |
| 注入部位浮腫（16.4%） | 5%以上 |
| 注入部位炎症 | 頻度不明 |
| 注入部位熱感 | 1%未満 |
| 注入部位疼痛（15.7%） | 5%以上 |
| 注入部位発疹 | 頻度不明 |
| 注入部位皮膚剥脱 | 頻度不明 |
| 注入部位硬結 | 頻度不明 |
| 注入部位紅斑（44.7%） | 5%以上 |
| 注入部位結節（23.6%） | 5%以上 |
| 注入部位腫瘤 | 頻度不明 |
| 注入部位腫脹 | 頻度不明 |
| 注入部位蒼白 | 頻度不明 |
| 注入部位血管外漏出 | 5%以上 |
| 注入部位血腫 | 5%以上 |
| 浮動性めまい | 5%以上 |
| 激越 | 1%未満 |
| 無力症 | 1%未満 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発疹 | 1%未満 |
| 筋痙縮 | 1%未満 |
| 精神病性障害 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 1%未満 |
| 自殺念慮 | 1%未満 |
| 衝動制御障害 | 1%未満 |
| 認知障害 | 1%未満 |
| 起立性低血圧 | 頻度不明 |
| 転倒 | 頻度不明 |
| 錯感覚 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 1%未満 |
| 高血圧 | 1%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
- 18.1.1ホスレボドパ
プロドラッグであるホスレボドパはホスファターゼによりレボドパに速やかに変換される。ドパミンの前駆体であるレボドパは、血液脳関門を通過し、脳内でドパミンに変換され、レボドパがパーキンソン病の症状を軽減すると考えられる。レボドパは末梢でDDC及びCOMTにより大部分が代謝されるため、代謝酵素阻害剤を併用しない場合、脳内に取り込まれるレボドパ量はごくわずかである。
- 18.1.2ホスカルビドパ水和物
プロドラッグであるホスカルビドパはホスファターゼによりカルビドパに速やかに変換される。カルビドパは末梢性ドパ脱炭酸阻害薬である。カルビドパの脱炭酸酵素阻害活性は脳外組織に限定されるため、カルビドパとレボドパとの併用投与によって、カルビドパは末梢におけるレボドパの脱炭酸化を阻害し、脳内に移行するレボドパ量を増加させ、また、レボドパの脱炭酸反応に起因する末梢作用（悪心、嘔吐など）を軽減する。
薬物動態
16.1 血中濃度
外国人健康被験者を対象とした第Ⅰ相臨床試験において、本剤をホスレボドパ／ホスカルビドパ 80/4mgで負荷投与後、24時間かけてホスレボドパ／ホスカルビドパ 700/35mgを持続皮下投与したとき（レジメンB）、レボドパの血中濃度は速やかに定常状態に達し、投与期間中を通じて安定した血中レボドパ濃度が維持された（図1）。また、デュオドーパ配合経腸用液をレボドパ／カルビドパ（LD/CD） 50/12.5mgで負荷投与後、16時間かけてLD/CD 350/87.5mgを持続空腸投与し、さらに投与開始後18及び21時間後にそれぞれLD/CD 100/25mgを経口投与したとき（レジメンA）と比べ、レジメンBの投与開始16時間までの血漿中レボドパ濃度推移は類似しており、レジメンAに対するレジメンBのレボドパのCmax0-16h及びAUC0-16hの幾何平均値の比の点推定値及び90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であった（図1）1)。
また、日本人健康被験者に本剤をホスレボドパ／ホスカルビドパ 480/24mg（n=8）、960/48mg（n=8）及び1440/72mg（n=7）で24時間持続皮下投与したとき、レボドパのCmaxの平均値（変動係数%）は、393（28）、969（18）及び1400（20）ng/mL、AUCinfの平均値（変動係数%）は、8230（28）、19700（16）及び29700（20）ng・h/mL、t1/2の調和平均値（疑似標準偏差）は、1.57（0.24）、1.71（0.26）及び1.91（0.60）時間であり、投与量ごとの血漿中レボドパ濃度推移を図2に示した2)。
図1 外国人健康被験者に本剤を24時間持続皮下投与したとき又はデュオドーパ配合経腸用液を16時間持続空腸投与後に夜間にレボドパ・カルビドパ製剤を経口投与したときの血漿中レボドパ濃度推移（平均値） レジメンA：デュオドーパ配合経腸用液をLD/CD 50/12.5mgで負荷投与後、16時間かけてLD/CD 350/87.5mgを持続投与した。その後、投与開始18及び21時間後にそれぞれLD/CD 100/25mgを経口投与した（n=20） レジメンB：本剤をホスレボドパ/ホスカルビドパ 80/4mgで負荷投与後、24時間かけてホスレボドパ/ホスカルビドパ 700/35mgを持続投与した（n=20）図2 日本人健康被験者に本剤（ホスレボドパ／ホスカルビドパ 480/24mg、960/48mg及び1440/72mg）を24時間持続皮下投与したときの血漿中レボドパ濃度推移（平均値+標準偏差）
16.2 吸収
日本人健康被験者24例に本剤を24時間持続皮下投与したところ、ホスレボドパ及びホスカルビドパは速やかに吸収され、レボドパ及びカルビドパに変換された2)。 健康被験者各12例に本剤を腹部、腕及び大腿部に24時間持続皮下投与したところ、レボドパ及びカルビドパの薬物動態は類似していた3)（外国人データ）。
16.3 分布
赤血球及び血漿間のレボドパの分配比は約1である4)。レボドパの血漿蛋白結合率はごくわずかである（約10～30%）5)。カルビドパは血漿蛋白に約36%結合する6)（in vitro）。 ラットにおいてレボドパはLNAA輸送体により脳内に移行し、カルビドパは脳血液関門を透過しなかった。
16.4 代謝
プロドラッグであるホスレボドパ及びホスカルビドパは、生体内に広範に分布するホスファターゼによりレボドパ及びカルビドパに速やかに変換されるため、循環血から速やかに消失する。レボドパは主として芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）及びカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）による代謝を介して消失する。その他の代謝経路としてアミノ基転移及び酸化がある7)。酵素阻害剤を併用投与しないとき、AAADを介するレボドパからドパミンへの脱炭酸が主代謝経路になる。COMTを介するレボドパのO-メチル化により3-O-メチルドパが生成する。カルビドパとの併用時、レボドパの消失半減期は約1.5時間であった8)。カルビドパは2種類の主代謝物（α-メチル-3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸及びα-メチル-3,4-ジヒドロキシフェニルプロピオン酸）に代謝される。これら2種類の代謝物は未変化体又はグルクロン酸抱合体として主として尿中に排泄される9)。カルビドパの消失半減期は約2時間であった8)（外国人データ）。
16.5 排泄
パーキンソン病患者に放射能標識したレボドパを経口投与したところ、24時間までに投与量の約85%の放射能及び0.8%の未変化体が尿中に排泄された。糞中の放射能排泄率は2%未満であった10)。パーキンソン病患者に放射能標識したカルビドパを経口投与したところ、投与量の約50%及び35%の放射能がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。尿中の標識物質の32%が未変化体であった6)（外国人データ）。