ワントラム錠100mg

18.1 作用機序

トラマドール塩酸塩及び活性代謝物M1は、μオピオイド受容体の作動作用に加え、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用を併せ持つことで、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を抑制すると考えられる。

18.2 オピオイド受容体結合に対する作用

ラット脳を用いた受容体結合実験において、トラマドール塩酸塩はδ及びκオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に高い結合親和性を示した。M1塩酸塩のラットμオピオイド受容体に対する結合親和性は、モルヒネ塩酸塩に劣るもののトラマドール塩酸塩より高かった12)（in vitro）。

18.3 ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系に対する作用

ラット脳を用いた取り込み実験において、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系を抑制した。これらの再取り込み系に対するM1塩酸塩の抑制作用は、トラマドール塩酸塩と同程度あるいは弱かった12)（in vitro）。

18.4 侵害受容性疼痛に対する抑制作用

1. 18.4.1マウス及びラットを用いたライシング法、ホットプレート法及びテールフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口、腹腔内又は皮下投与で鎮痛効果を示した。代謝物M1の塩酸塩をラットに静脈内投与した場合、テールフリック法による侵害刺激反応をトラマドール塩酸塩よりも低用量から抑制した13)。

2. 18.4.2マウスを用いたテールフリック法による侵害刺激法において、トラマドール塩酸塩を腹腔内投与した時の鎮痛作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン塩酸塩で抑制された。一方、α2-アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビン塩酸塩及びセロトニン2型受容体拮抗薬であるリタンセリンは、マウスにトラマドール塩酸塩をくも膜下腔内に投与した時の鎮痛作用を抑制した14)。

18.5 神経障害性疼痛に対する抑制作用

ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルにおいて、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロディニア作用を示した15)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人

2. (1)健康成人男性10例にトラマドール塩酸塩徐放錠を空腹時に単回経口投与したとき、トラマドール及び活性代謝物モノ-O-脱メチル体（M1）の血漿中濃度は投与後9～12時間でCmaxに達した後、6～8時間のt1/2,βで低下した。血漿中トラマドール及びM1のCmax及びAUC0-∞はいずれも用量に比例して増加した1)。トラマドール塩酸塩徐放錠を単回経口投与後のトラマドール及びM1の血漿中濃度推移

平均値±標準偏差（n=10）

2. (2)健康成人男性24例に、トラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を単回又はトラマドール塩酸塩カプセル（50mg）を1日4回、空腹時に経口投与したときのトラマドール及びM1の血漿中濃度推移を比較した。両製剤を投与したときのトラマドール及びM1のCmax及びAUC0-∞に差は認められなかった1)。トラマドール塩酸塩徐放錠を単回経口投与又はトラマドール塩酸塩カプセルを1日4回経口投与後のトラマドール及びM1の血漿中濃度推移

平均値±標準偏差（n=24）

3. (3)健康成人男性9例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200及び300mg）を1日1回5日間食後経口投与したとき、投与2日目から最終投与日のトラフ値はいずれの用量においてもほぼ一定の値を示し、投与3日目には定常状態に達しているものと推察された1)。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

2. (1)標準食 健康成人男性12例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を空腹時及び食後30分に単回経口投与したとき、血漿中トラマドール及びM1濃度推移に差はなく、食事の影響は認められなかった1)。

3. (2)高脂肪高カロリー食 健康成人男性29例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、食後の血漿中トラマドール及びM1のCmaxは空腹時と比べて約50%上昇したが、AUC0-∞は変わらなかった（外国人によるデータ）。

16.3 分布

1. 16.3.1組織への移行

14C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに30mg/kg経口投与した後、放射能濃度はほとんどの組織で投与後1～2時間で最高値に達した。投与後1時間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高く、それぞれ血漿中濃度の約15、13及び11倍であった。脳内の放射能濃度は血漿の約2倍高かった。各組織からの放射能の消失は血漿と同様に速やかであり、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した2)。

2. 16.3.2血漿タンパク結合

14C-トラマドール塩酸塩の血漿タンパク結合率は、0.2～10μg/mLの範囲で19.5～21.5%であり、結合率に濃度依存性は認められなかった3)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1トラマドールの主な代謝経路は、O-及びN-脱メチル化（第一相反応）並びにそれらの代謝物のグルクロン酸又は硫酸抱合（第二相反応）であった4)。

2. 16.4.2トラマドールのO-脱メチル化反応にはCYP2D6が、N-脱メチル化反応にはCYP3A4が主に関与していた5)。

16.5 排泄

健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセル25、50又は100mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の12～16%が未変化体として、12～15%がモノ-O-脱メチル体（M1）、15～18%がM1の抱合体として排泄された6)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者21例（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt1/2,β及びAUC0-∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった（外国人によるデータ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのCmax及びAUC0-∞は顕著に増加し、t1/2,βは約2.6倍に延長した（外国人によるデータ）。

3. 16.6.3高齢者

健康高齢者20例（66～82歳）にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したときの血清中トラマドール濃度は、健康非高齢者8例（22～47歳）の結果と同様の推移を示した。一方、後期高齢者（75歳以上、8例）では、前期高齢者（65歳以上75歳未満、12例）に比べ、血清中トラマドールのCmax、AUC0-∞及び尿中排泄量が30～50%増加し、t1/2,β及びMRTが約1時間延長した（外国人によるデータ）。