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治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
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がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌
【警告】
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1.1本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、これらの薬剤との併用療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法等）、抗真菌剤フルシトシン又は葉酸代謝拮抗剤（メトトレキサート及びペメトレキセドナトリウム水和物）との併用により、重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがあるので注意すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
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2.2妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし（トリフルリジンとして約35mg/m2/回）、朝食後及び夕食後の1日2回、5日間連続経口投与したのち2日間休薬する。これを2回繰り返したのち14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。 なお、患者の状態により適宜減量する。
| 体表面積（m2） | 初回基準量 （トリフルリジン相当量） |
|---|---|
| 1.07未満 | 35mg/回（70mg/日） |
| 1.07以上～1.23未満 | 40mg/回（80mg/日） |
| 1.23以上～1.38未満 | 45mg/回（90mg/日） |
| 1.38以上～1.53未満 | 50mg/回（100mg/日） |
| 1.53以上～1.69未満 | 55mg/回（110mg/日） |
| 1.69以上～1.84未満 | 60mg/回（120mg/日） |
| 1.84以上～1.99未満 | 65mg/回（130mg/日） |
| 1.99以上～2.15未満 | 70mg/回（140mg/日） |
| 2.15以上 | 75mg/回（150mg/日） |
使用上の注意
本剤の投与により骨髄機能が抑制され、感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1骨髄抑制のある患者
骨髄抑制が増強するおそれがある。
- 9.1.2感染症を合併している患者
骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度肝機能障害患者
重度肝機能障害患者は臨床試験で検討していない。
- 9.3.2中等度肝機能障害患者
中等度肝機能障害患者で重度の血中ビリルビン増加が発現したとの報告がある。
9.4 生殖能を有する者
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9.4.1生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
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9.4.2*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
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9.4.3*男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児への影響（胎児発育抑制及び胚致死作用）及び催奇形性が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験（ラット）で終生成長する切歯への影響が報告されている。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
相互作用
- In vitro試験で、トリフルリジン（FTD）はヒト濃縮型ヌクレオシドトランスポーターCNT1の基質、チピラシル塩酸塩（TPI）はヒト有機カチオントランスポーターOCT2の基質であることが示された。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤 （カペシタビン、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤） |
重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。 | チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。 |
| ホリナート・テガフール・ウラシル療法 レボホリナート・フルオロウラシル療法 |
重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。 | チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。 |
| 抗真菌剤フルシトシン | 重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。 | チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。 |
| 葉酸代謝拮抗剤 （メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム水和物） |
重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。 | チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。 |
| 他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等 | 骨髄抑制、消化管障害等が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。 | 骨髄抑制、消化管障害等が相互に増強される。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| イレウス | 頻度不明 |
| インフルエンザ様症状 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| めまい | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 尿中蛋白陽性 | 頻度不明 |
| 尿糖陽性 | 頻度不明 |
| 心房粗動 | 頻度不明 |
| 心房細動 | 頻度不明 |
| 心筋虚血 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 手足症候群 | 頻度不明 |
| 末梢性感覚障害 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 皮疹／落屑 | 頻度不明 |
| 筋肉痛 | 頻度不明 |
| 結膜炎 | 頻度不明 |
| 胃炎 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 脱水 | 頻度不明 |
| 腸炎 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 血中アルブミン減少 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中ナトリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
| 鼻出血 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ヒト腫瘍由来細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、DNAに取り込まれたFTDの量と腫瘍増殖抑制効果が相関したことから、本剤の腫瘍増殖抑制効果はFTDに基づき、また、DNAにFTDが取り込まれることによって腫瘍増殖抑制効果が発揮されると推測される。 また、サルにFTDを単独で経口投与した場合、血中にFTDはほとんど認められないが、FTDの分解酵素であるTPaseを阻害するTPIを併用することによりFTDの血中濃度が維持された9),10),11)。
18.2 抗腫瘍効果
ヒト結腸・直腸癌由来COL-1細胞株及びHCT-116細胞株、並びにヒト胃癌由来SC-2細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤は腫瘍増殖抑制効果を示した。また、ヒト結腸・直腸癌由来KM20C細胞株を腹腔内移植したヌードマウスにおいて、本剤は延命効果を示した12),13),14)。
薬物動態
16.1 血中濃度
日本人固形癌患者に本剤を15～35mg/m2/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したときのFTD及びTPIの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図表に示す。血漿中FTD濃度は反復投与により増加し、単回投与時と比較してCmaxは1.4倍、AUCは2.6倍に増加したが、血漿中TPI濃度に蓄積は認められなかった。15～35mg/m2/回の用量範囲でFTD及びTPIのCmax及びAUC0-10hrは概ね用量に応じて増加した1)。
| 用量 （mg/m2/回） |
日 | n | Cmax （ng/mL） |
tmax （hr） |
AUC0-10hr （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 15 | 1 | 6 | 1009±491 | 1.7±1.3 | 2037±773 | 1.39±0.38a） |
| 12 | 6 | 1205±421 | 1.6±0.7 | 5478±2849 | 2.44±1.57 | |
| 20 | 1 | 3 | 1840±737 | 1.2±0.8 | 4347±535 | 1.17±0.15 |
| 12 | 3 | 2747±610 | 1.7±0.6 | 9994±2109 | 1.52±0.34 | |
| 25 | 1 | 3 | 2450±1021 | 1.5±0.9 | 4281±1380 | 1.49±0.59 |
| 12 | 3 | 2757±1173 | 1.3±0.6 | 8656b） | 1.96±0.10 | |
| 30 | 1 | 3 | 3677±1459 | 1.2±0.8 | 8229±1441 | 1.88±0.73 |
| 12 | 3 | 5437±1685 | 1.3±0.6 | 23672±7844 | 2.33±1.26 | |
| 35 | 1 | 6 | 3338±767 | 1.3±0.5 | 8678±1786a） | 1.41±0.38 |
| 12 | 6 | 4752±1697 | 1.9±1.6 | 20950±2237 | 1.97±0.51 |
平均値±標準偏差、a）n=5、b）n=2
| 用量 （mg/m2/回） |
日 | n | Cmax （ng/mL） |
tmax （hr） |
AUC0-10hr （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 15 | 1 | 6 | 25.8±14.7 | 2.6±1.6 | 117±84 | 2.27±0.74 |
| 12 | 6 | 44.1±51.8 | 2.8±1.5 | 234±283 | 2.89±0.83 | |
| 20 | 1 | 3 | 43.1±6.5 | 1.7±0.6 | 166±29 | 1.53±0.17 |
| 12 | 3 | 41.8±14.7 | 2.7±1.2 | 161±41 | 1.82±0.18 | |
| 25 | 1 | 3 | 54.2±28.5 | 1.7±0.6 | 214±79 | 1.78±0.27 |
| 12 | 3 | 50.2±13.1 | 2.7±1.2 | 300b） | 4.01±3.57 | |
| 30 | 1 | 3 | 136±77 | 2.7±1.2 | 521±338 | 1.66±0.37 |
| 12 | 3 | 99.6±43.8 | 2.7±1.2 | 447±278 | 2.21±0.62 | |
| 35 | 1 | 6 | 76.6±32.1 | 2.3±0.8 | 281±99a） | 1.67±0.22 |
| 12 | 6 | 70.0±43.4 | 2.3±0.8 | 317±182 | 2.37±0.93 |
平均値±標準偏差、a）n=5、b）n=2
本剤を35mg/m2/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中FTD及びTPI濃度推移 平均値＋標準偏差（n=6）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
日本人固形癌患者（14例）に本剤を35mg/m2/回で食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してFTDのAUCは変化しなかったが、FTDのCmax、TPIのCmax及びAUCは食事によりそれぞれ61%、56%及び56%に低下した2)。
16.3 分布
In vitro試験においてFTDのヒト血漿蛋白結合率は96.7～97.3%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった。TPIの蛋白結合率は1.3～7.1%であった。In vitro試験で、FTDはヒトCNT1の基質であることが示された3)。
16.4 代謝
FTDはチミジンホスホリラーゼ（TPase）によりトリフルオロチミン（FTY）に代謝され、更に5-カルボキシウラシルに代謝される。ヒト血漿及び尿中でTPIの代謝物はほとんど認められなかった。
16.5 排泄
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16.5.1日本人固形癌患者21例を対象に、本剤を15～35mg/m2/回の用量で単回投与したときのFTD及びTPIの投与後10時間までの尿中排泄率はいずれの用量においても概ね一定であり、それぞれ0.963～7.64%及び19.0～22.9%であった。FTYの尿中排泄率はFTDの用量の11.9～27.2%であり、FTDは主にFTYに代謝され尿中に排泄された。In vitro試験で、TPIはヒトOCT2の基質であることが示された1)。
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16.5.2固形癌患者を対象に14Cで標識したFTD又はTPIを配合した本剤を60mgで単回投与したとき（それぞれ4例）、FTDは、投与量の60%が体外に排泄され、その55%がFTYとFTDのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。排泄された放射能は投与後24時間までに、ほぼ尿中に回収された。一方TPIは、投与量の77%が体外に排泄され、50%が糞中に、27%が尿中に排泄された4)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
固形癌患者に本剤を35mg/m2/回（重度腎機能障害患者は20mg/m2/回）の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（12例）、中等度（10例）及び重度（6例）の腎機能障害（CLcrはそれぞれ60～89mL/min、30～59mL/min及び15～29mL/min）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す（外国人データ）。
| 群 | 日 | n | FTD | TPI | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） |
AUCtau （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
AUCtau （ng・hr/mL） |
|||
| A | 12 | 10 | 5235±2662 | 20131±7398 | 48.78±21.88 | 247.27±99.68c） |
| B | 12 | 12 | 4763±2573 | 22539±13320 | 77.62±43.25 | 401.89±116.10d） |
| C | 12 | 10 | 6014±2273 | 30398±7742a） | 111.67±53.49 | 602.09±321.17a） |
| D | 12 | 6 | 4162±1728 | 30614±18278b） | 126.33±54.02 | 2185.00、1254.68e） |
平均値±標準偏差、A：腎機能正常患者、B：軽度の腎機能障害患者、C：中等度の腎機能障害患者、D：重度の腎機能障害患者、a）n=8、b）n=3、c）n=9、d）n=10、e）n=2のため個別の値を示す。
- 16.6.2肝機能障害患者
固形癌患者に本剤を35mg/m2/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（8例）及び中等度（3例）の肝機能障害（それぞれ、NCI分類のGroup B及びC）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す。重度の肝機能障害のある患者の薬物動態は検討していない5)（外国人データ）。
| 群 | 日 | n | FTD | TPI | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） |
AUCtau （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
AUCtau （ng・hr/mL） |
|||
| A | 12 | 8 | 4669±1996 | 20392±5609a） | 72.50±60.77 | 335.44±230.06a） |
| B | 12 | 8 | 3860±1232 | 17489±7379 | 60.18±21.07 | 304.98±112.05a） |
| C | 12 | 3 | 4277±153 | 15406±1244 | 98.87±65.27 | 494.65±287.56 |
平均値±標準偏差、A：肝機能正常患者、B：軽度の肝機能障害患者、C：中等度の肝機能障害患者、a）n=7