レボレード錠25mg

18.1 作用機序

• 〈効能共通〉

ヒトトロンボポエチン受容体との特異的な相互作用を介して、トロンボポエチンのシグナル伝達経路の一部を活性化することにより巨核球及び骨髄前駆細胞の増殖及び分化を促進させる24)。

18.2 血小板産生促進作用

• 〈効能共通〉

1. 18.2.1 In vitroにおいて、ヒト巨核球系細胞株の増殖を促進させ、ヒト骨髄前駆細胞の巨核球への分化を誘導した24)。

2. 18.2.2チンパンジーへの5日間経口投与により、最終投与の6～10日後に血小板数は約2倍に増加した24)。

18.3 正常血小板機能に及ぼす影響

• 〈効能共通〉

ヒト正常血小板においてアデノシン二リン酸誘発の血小板凝集に影響を及ぼさず、P-セレクチンの発現を誘導しなかった25)。

18.4 造血促進作用

• 〈再生不良性貧血〉

In vitro及びin vivoにおいて、ヒト骨髄幹細胞及び前駆細胞の増殖及び分化を促進させ、多系統の血球が増加した26)。

16.1 血中濃度

日本人健康成人男性を対象に、本剤25、50あるいは75mgを空腹時単回及び反復経口投与した時、本剤は速やかに吸収され、投与後3～4時間（中央値）で最高血漿中濃度（Cmax）に達した。単回及び反復投与時の曝露量（Cmax及びAUC）は、投与量の増加に対し、ほぼ線形的に増加した。また、本剤は反復投与開始後約7日で定常状態に達すると考えられた。表-1に薬物動態パラメータを示した7),8)。

算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） a）単回投与：AUC0-∞、反復投与：AUC0-τ

日本人特発性血小板減少性紫斑病患者に本剤12.5、25あるいは50mgを投与した時の定常状態における薬物動態パラメータを表-2に、血漿中エルトロンボパグ濃度推移を図-1に示した9),10)。

算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） a）n＝7　b）24時間までのポイントから算出のため、参考値

＊：24時間のポイントのみ　n＝7 図-1　日本人特発性血小板減少性紫斑病患者の定常状態における血漿中エルトロンボパグ濃度推移（平均値±標準偏差）

なお、日本人及び外国人の成績を用いた母集団薬物動態解析の結果、エルトロンボパグのAUC0-τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者（主に白人）と比較して、東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者で約87%高値を示した。また、日本人特発性血小板減少性紫斑病患者のAUC0-τは、非東アジア系特発性血小板減少性紫斑病患者のAUC0-τ（母集団薬物動態解析推定値）に比べ、約85%高値を示した11),12)。 母集団薬物動態解析の結果、女性特発性血小板減少性紫斑病患者におけるAUC0-τは、男性に比べて約50%高かった。また、年齢は本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった11)。

抗胸腺細胞免疫グロブリンに治療抵抗性若しくは再発又は抗胸腺細胞免疫グロブリン治療が受けられない中等症以上の日本人再生不良性貧血患者に本剤25mgを投与した時の定常状態における薬物動態パラメータを表-3に示した6)。

算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） a）n＝3

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人に本剤50mgを、乳製品を含む高カロリー、高脂肪の食事（カルシウム427mg含有）とともに単回経口投与した時、空腹時に比べてAUC0-∞は59%、Cmaxは65%低下した。また、本剤75mgを高脂肪又は低脂肪のカルシウム含有量の低い（50mg未満）食事とともに投与した時、いずれもエルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxに影響を与えなかった2)（外国人データ）。 （参考） 健康成人にエルトロンボパグの経口懸濁液用粉末（以下、PfOS）製剤25mg（国内未承認）を高カルシウム食（カルシウム約448mg）摂取2時間前に単回投与した時のエルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxは、空腹時投与と比べてそれぞれ20%及び14%低下した。一方、高カルシウム食摂取2時間後にPfOS製剤25mgを単回投与した時、エルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxは、空腹時投与と比べてそれぞれ47%及び48%低下した3)（外国人データ）。

16.3 分布

本剤はin vitro試験の結果、2～100μg/mLの濃度範囲で99.9%以上がヒト血漿蛋白質と結合し、主な結合蛋白質はアルブミンであった。 本剤はBCRPの基質であったが、P-糖蛋白質（Pgp）及びOATP1B1の基質ではないことが確認された。また、本剤はin vitro試験でOATP1B1及びBCRPを阻害（IC50値：いずれも約2.7μM）した。

16.4 代謝

本剤はin vitro試験の結果、最大100μMの濃度でCYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5及びCYP4A9/11の活性を阻害しなかったが、CYP2C8（パクリタキセル）及びCYP2C9（ジクロフェナク）の活性を阻害し、IC50値はそれぞれ24.8μM（11μg/mL）及び20.2μM（8.9μg/mL）であった13)。 健康成人男性に本剤75mgを反復経口投与した時、本剤はCYP1A2、CYP2C19、CYP2C9及びCYP3A4の活性を阻害及び誘導しなかった14)（外国人データ）。 本剤はin vitro試験の結果、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7及びUGT2B15の活性を阻害（IC50値：3.0～33μM）した13)。 健康成人男性に本剤の14C-標識体75mgを経口投与した時、酸化体、グルクロン酸抱合体、グルタチオン抱合体又はシステイン抱合体に代謝された（外国人データ）。また、in vitro試験の結果、本剤の酸化的代謝にはCYP1A2及びCYP2C8が、グルクロン酸抱合にはUGT1A1及びUGT1A3が関与していると考えられた13)。

16.5 排泄

本剤の主な排泄経路は糞中であり、本剤の14C-標識体75mgを単回経口投与後168時間までに、平均で投与量の30.7%が尿中に、投与量の58.9%が糞中に排泄された。尿中に未変化体（エルトロンボパグ）は認められず、糞中には投与量の約20%が未変化体として排泄された15)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者に本剤50mgを単回経口投与した時のエルトロンボパグのAUC0-∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の腎機能障害患者（CLcr：50～80mL/min）で32%、中等度の腎機能障害患者（CLcr：30～49mL/min）で36%、重度の腎機能障害患者（CLcr：30mL/min未満）で60%低かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の腎機能障害患者のAUC0-∞の範囲（最小値～最大値）は、順に32.65～99.32、22.54～83.51、21.10～109.95、3.44～117.54μg・hr/mLとばらつきが大きかった16),17)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害患者に本剤50mgを単回経口投与した時のエルトロンボパグのAUC0-∞の幾何平均値は健康成人と比べて軽度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：5～6）で41%、中等度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：7～9）で93%、重度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア：10以上）で80%高かった。しかしながら、健康成人及び軽度～重度の肝機能障害患者のAUC0-∞の範囲（最小値～最大値）は、順に34.46～174.99、35.86～127.74、57.64～263.22、32.26～263.51μg・hr/mLとばらつきが大きかった16),17)（外国人データ）。

3. 16.6.3*小児等

免疫抑制療法で未治療の日本人小児再生不良性貧血患者に、抗胸腺細胞免疫グロブリン及びシクロスポリンとの併用において6歳以上12歳未満の患者に本剤37.5mgを、12歳以上18歳未満の患者に本剤75mgを投与した時のエルトロンボパグの定常状態における薬物動態パラメータを表-4に示した18)。

a）算術平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲） b）算術平均値（個別値）、tmaxは中央値（個別値）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1制酸剤

健康成人に、本剤75mgと多価陽イオン（水酸化アルミニウム及び炭酸マグネシウム）を含む制酸剤を単回併用投与した時、エルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxはともに約70%低下した2)（外国人データ）。

2. 16.7.2ロスバスタチン

健康成人に本剤75mg投与の定常状態時に、OATP1B1及びBCRPの基質であるロスバスタチン10mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてロスバスタチンのAUC0-∞は55%、Cmaxは103%増加した（n＝39）。層別解析の結果、アジア人では、AUC0-∞は32%、Cmaxは61%増加した（n＝21）。なお、ロスバスタチンは、本剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった1)（外国人データ）。

3. 16.7.3ロピナビル/リトナビル配合剤

健康成人にロピナビル400mg/リトナビル100mg配合剤1日2回反復投与時に、本剤100mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC0-∞は17%低下した（n＝40）4)（外国人データ）。

4. 16.7.4シクロスポリン

健康成人に本剤50mg単回投与時に、シクロスポリン200mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ18%及び25%低下した（n＝37及びn＝39）。また、シクロスポリン600mgを単回併用投与した時、単独投与時に比べてエルトロンボパグのAUC0-∞及びCmaxはそれぞれ24%及び39%低下した（n＝33及びn＝37）5)（外国人データ）。 既存治療で効果不十分な再生不良性貧血患者に本剤50mgを1日1回反復投与した時のエルトロンボパグのトラフ値（平均値）は、シクロスポリン非併用患者（n＝12）と比べてシクロスポリン25～250mgを1日2回反復併用投与した患者で73%高値を示した（n＝8）6)（日本人データ）。