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レボホリナート点滴静注用25mg「サワイ」

レボホリナートカルシウム水和物

添付文書改訂 2023年09月01日
禁忌 あり 警告 あり 重大な副作用 0件 相互作用 10件

【警告】

  1. 1.1レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められている。本療法は高度の危険性を伴うので、緊急時に十分に対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、「2.禁忌」、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。 また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから施行すること。

  2. 1.2本療法は重篤な骨髄抑制、激しい下痢等が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。

  3. 1.3本療法以外の他の化学療法又は放射線照射との併用、前化学療法を受けていた患者に対する安全性は確立していない。重篤な骨髄抑制等の副作用の発現が増強するおそれがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。

  4. 1.4本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には本療法を施行しないこと。

  5. 1.5テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤との併用により、重篤な血液障害等の副作用が発現するおそれがあるので、本療法との併用を行わないこと。

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

  1. 2.1重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制の増悪により重症感染症を併発し、致命的となることがある。］

  2. 2.2下痢のある患者［下痢が増悪して脱水、電解質異常、循環不全を起こし致命的となることがある。］

  3. 2.3重篤な感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪し、致命的となることがある。］

  4. 2.4多量の腹水、胸水のある患者［重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。］

  5. 2.5重篤な心疾患又はその既往歴のある患者［症状の増悪又は再発により、致命的となることがある。］

  6. 2.6全身状態が悪化している患者［重篤な副作用が発現し、致命的となることがある。］

  7. 2.7本剤の成分又はフルオロウラシルに対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

  8. 2.8テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中の患者及び投与中止後7日以内の患者

効能・効果

  • レボホリナート・フルオロウラシル療法

胃癌（手術不能又は再発）及び結腸・直腸癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強

  • *レボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法

結腸・直腸癌、小腸癌、治癒切除不能な膵癌及び治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強

用法・用量

  • 〈レボホリナート・フルオロウラシル療法〉

通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射開始1時間後にフルオロウラシルとして1回600mg/m2（体表面積）を3分以内で緩徐に静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。

  • 〈結腸・直腸癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

  • 通常、成人にはレボホリナートとして1回100mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m2（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして600mg/m2（体表面積）を22時間かけて持続静脈内注射する。これを2日間連続して行い、2週間ごとに繰り返す。

  • 通常、成人にはレボホリナートとして1回250mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして2600mg/m2（体表面積）を24時間かけて持続静脈内注射する。1週間ごとに6回繰り返した後、2週間休薬する。これを1クールとする。

  • 通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m2（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400～3000mg/m2（体表面積）を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。

  • *〈小腸癌、治癒切除不能な膵癌及び治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対するレボホリナート・フルオロウラシル持続静注併用療法〉

通常、成人にはレボホリナートとして1回200mg/m2（体表面積）を2時間かけて点滴静脈内注射する。レボホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして400mg/m2（体表面積）を静脈内注射するとともに、フルオロウラシルとして2400mg/m2（体表面積）を46時間かけて持続静脈内注射する。これを2週間ごとに繰り返す。

使用上の注意

  • 〈効能共通〉
  1. 8.1骨髄抑制、播種性血管内凝固症候群（DIC）等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがあるので、定期的（特に投与初期は頻回）に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分観察すること。
  • 〈小腸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
  1. 8.2*小腸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書」1),2)等）を熟読すること。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

  1. 9.1.1骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

骨髄抑制の増悪により重症感染症が併発することがある。

  1. 9.1.2感染症を合併している患者（重篤な感染症を合併している患者を除く）

骨髄抑制により感染症が増悪することがある。

  1. 9.1.3心疾患又はその既往歴のある患者（重篤な心疾患又はその既往歴のある患者を除く）

症状を増悪又は再発させることがある。

  1. 9.1.4高度に進行した肝転移のある患者

血小板減少があらわれることがある。

  1. 9.1.5消化管潰瘍又は出血のある患者

症状を増悪させることがある。

  1. 9.1.6水痘患者

致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

  1. 9.1.7前化学療法を受けていた患者

骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。

9.2 腎機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3 肝機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.4 生殖能を有する者

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.5 妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。フルオロウラシルの動物実験（ラット、マウス）で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。

9.6 授乳婦

授乳しないことが望ましい。

9.7 小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者

用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、特に骨髄抑制、消化器障害（激しい下痢、重篤な口内炎等）、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすい。

相互作用

10.1 併用禁忌(併用しないこと)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤
（ティーエスワン）
 早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがあるので、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤投与中及び投与中止後少なくとも7日以内は本療法を施行しないこと。 ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇する。

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
フェニトイン 構音障害、運動失調、意識障害等のフェニトイン中毒があらわれることがある。 機序は不明であるがフルオロウラシルがフェニトインの血中濃度を上昇させる。
ワルファリンカリウム フルオロウラシルがワルファリンカリウムの作用を増強させることがあるので、凝固能の変動に注意すること。 機序は不明である。
他の化学療法、放射線治療 血液障害、消化管障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。 副作用が相互に増強される。
葉酸代謝拮抗剤
（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等）		 これらの薬剤の作用が減弱することがある。 ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる。

副作用

その他の副作用

副作用名 頻度
Al-P上昇 1〜5%未満
ALT上昇 5%以上
AST上昇 5%以上
BUN上昇 1〜5%未満
CRP上昇a） 1〜5%未満
LDH上昇 1〜5%未満
T逆転 1%未満
クレアチニンクリアランス低下 頻度不明
クレアチニン上昇 1〜5%未満
しびれ 1〜5%未満
そう痒感a） 1〜5%未満
ビリルビン上昇 5%以上
めまいa） 1〜5%未満
下血a） 1%未満
不整脈等）a） 1%未満
低アルブミン血症 5%以上
低カリウム血症 1〜5%未満
低カルシウム血症） 1〜5%未満
低クロール血症 1〜5%未満
低蛋白血症 5%以上
便秘 1〜5%未満
倦怠感 1〜5%未満
光線過敏症a） 1%未満
口唇炎・口角炎a） 1〜5%未満
口渇 1〜5%未満
味覚異常 1〜5%未満
呼吸困難 1〜5%未満
好酸球増多a） 1〜5%未満
心窩部痛 1〜5%未満
心電図異常（ST上昇 1%未満
悪心・嘔吐 5%以上
手指の腫脹 1〜5%未満
末梢神経障害a） 1〜5%未満
歯肉炎 1〜5%未満
水疱 頻度不明
流涙 1〜5%未満
浮腫a） 1%未満
爪の異常a） 1〜5%未満
発熱 5%以上
発疹 1〜5%未満
白血球増多a） 1〜5%未満
眼充血 1〜5%未満
眼脂 1〜5%未満
筋肉痛 1〜5%未満
糖尿 1〜5%未満
糜爛a） 1%未満
紅斑 1〜5%未満
紅潮a） 1%未満
結膜炎a） 1%未満
耐糖能異常 頻度不明
胸やけ 頻度不明
胸内苦悶 頻度不明
胸痛a） 1〜5%未満
脱毛 5%以上
腹痛 1〜5%未満
腹部膨満感a） 1〜5%未満
舌炎a） 1〜5%未満
色素沈着 5%以上
落屑 1〜5%未満
蛋白尿 1〜5%未満
血尿a） 1〜5%未満
表皮剥離 1〜5%未満
角化 1〜5%未満
電解質異常（低ナトリウム血症 1〜5%未満
頭痛a） 1〜5%未満
頭重感 1〜5%未満
顔面浮腫 1〜5%未満
食欲不振 5%以上
高カリウム血症 1〜5%未満
高クロール血症 1〜5%未満
鼻出血 1〜5%未満

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

レボホリナートは、Biochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5，10メチレンテトラヒドロ葉酸（5，10-CH2-THF）となる。この5，10-CH2-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる10),11)。

18.2 抗腫瘍効果増強作用

  1. 18.2.1in vitro試験

ヒト結腸・直腸癌細胞（COLO201）、ヒト胃癌細胞（TMK-1、KATOⅢ）に対し20μM濃度のレボホリナートを用いたin vitro試験で、フルオロウラシルの抗腫瘍効果増強作用が認められている12)。

  1. 18.2.2in vivo試験

ヒト大腸癌Co-4細胞及びヒト胃癌H-111細胞を移植したヌードマウスに対し、レボホリナート（200mg/kg）とフルオロウラシル（90mg/kg）の併用で腫瘍細胞増殖抑制効果を示す10),11)。

薬物動態

16.1 血中濃度

  1. 16.1.1単回投与

健康成人にレボホリナート125mg/m2を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度は点滴開始2時間後にみられ、その値は7.5μg/mLである。また、半減期は0.67時間である。 癌患者にレボホリナート125、250mg/m2を2時間点滴静脈内投与した時のレボホリナートの最高血漿中濃度はそれぞれ点滴開始2時間後にみられ、その値は9.7、25.9μg/mLである。また、半減期は0.92、1.17時間である3),4)。

16.4 代謝

健康成人及び癌患者にレボホリナートを静脈内投与後の血漿中には、代謝物としてS-methyl tetrahydrofolate（S-5-CH3-THF）が検出されている。S-5-CH3-THFのCmax及びAUCは、2時間点滴静脈内投与及び静脈内投与の両投与でレボホリナートの投与量に依存して増加する3),5)。

16.5 排泄

健康成人にレボホリナート125mg/m2を2時間点滴静脈内投与した時、レボホリナートあるいはS-5-CH3-THFとして尿中に排泄され、それぞれの累積尿中排泄率は投与24時間後で投与量の46.4%、31.8%である3)。