レトロビルカプセル100mg

18.1 作用機序

ジドブジンはHIV感染細胞内でリン酸化され、活性型の三リン酸化体となる29)。ジドブジン三リン酸化体はデオキシチミジン三リン酸の代わりにウイルスDNA鎖に取り込まれて、DNA鎖伸長を停止させることによりHIVの複製を阻害する29)。また、HIV逆転写酵素を競合的に阻害する29)。ジドブジン三リン酸化体のHIV逆転写酵素に対する親和性は、正常細胞のDNAポリメラーゼに比べて約100倍高く、選択性の高い抗ウイルス作用を示す（ヒトリンパ球系H9細胞増殖に対するin vitroでのIC50値は267μg/mL（1000μM））29)。

18.2 抗ウイルス作用

ジドブジンのHIVに対するin vitroにおけるIC50値は、CD4リンパ球系細胞を用いた系では0.13μg/mL（0.49μM）以下であった30)。 In vitroでジドブジンとアバカビル、ラミブジン、ジダノシン等の抗HIV薬あるいはインターフェロンαとの相加又は相乗作用が認められた。 マウスにマウスレトロウイルス（Rauscherマウス白血病ウイルス）を接種し、接種4時間目より、ジドブジンを1.0mg/mLの割合で飲用水に混入して投与することにより、平均脾臓重量、脾臓細胞感染率、及び血中ウイルス力価が対照群に比し著しく低下した。また感染後生存日数も延長した31)。

18.3 薬剤耐性

ジドブジンを含むチミジンアナログに対する耐性は、HIV逆転写酵素の41、67、70、210、215及び219番目のアミノ酸の変異によって生じ、これらのうち41番目と215番目の変異あるいは4個以上の変異によってウイルスは表現型として耐性を示す32),33)。なお、これらチミジンアナログの変異を有するウイルスは高度の交差耐性を示さない34)。 また、62、75、77、116及び151番目のアミノ酸の変異、並びに69番目のアミノ酸のスレオニンからセリンへの変異とそれに加えて同じ個所への6塩基対の挿入により、ウイルスはジドブジンを含むヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対し多剤耐性を示す35),36),37)。 なお、in vitroにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗HIV薬の治療経験のない患者にジドブジンとラミブジンを併用することによりジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する38)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1反復経口投与

HIV感染症患者6例に対し、ジドブジン100mg1日4回注）とラミブジン150mg1日2回を25日間以上連続経口投与した時のジドブジン、ラミブジンの血漿中薬物濃度の推移を図-1に、薬物動態パラメータを表-1に示した。ジドブジンは投与後0.8時間で最高血漿中濃度（Cmax）が平均0.55±0.26μg/mLに達し、半減期は平均1.1時間であった17)。

図-1　血漿中薬物濃度の推移（平均値±標準偏差、6例）

平均値±標準偏差、6例

成人HIV感染症患者にジドブジンを反復経口投与後のCmax及びAUCは、2mg/kgを8時間毎～10mg/kgを4時間毎注）の投与量範囲で投与量に比例して増加し、0.5～1.5時間で最高濃度に達し、半減期約1時間（0.78～1.93時間）で消失した（外国人データ）。 HIV陽性患者にジドブジン1回300mgを1日2回反復経口投与時の血漿中濃度は、投与1時間後に最高濃度2.59±0.52μmol/Lを示し、投与後12時間でほぼ消失した。同時に測定した細胞内三リン酸化体（AZTTP）は、投与後2～4時間で最高濃度を示し、投与後12時間では最高濃度のおよそ1/2の濃度であった18)（外国人データ）。

2. 16.1.2単回静脈内投与

ジドブジンを静脈内投与注）した場合、投与量1～5mg/kgの範囲で線形の薬物動態を示し、半減期は平均1.1時間（0.48～2.86時間）であった。全身クリアランス（CL）は1900mL/min/70kg、みかけの分布容積（Vd）は1.6L/kgであった19)（外国人データ）。

3. 16.1.3薬物動態パラメータ（単回経口投与および反復静脈内投与注））

参考までに、総説にまとめられた薬物動態パラメータを表-2に示す20)。

平均値±標準偏差 Vd/F：見かけの分布容積 Vdss：定常状態での分布容積 t1/2z：終末相における消失半減期 F：生物学的利用率 a：100mg単回経口投与時

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

2. (1)HIV感染症患者8例に対し高脂肪食（脂肪50%、蛋白質28%、炭水化物22%、総カロリー945kcal）摂取直後にジドブジン100mg又は250mg注）を経口投与した場合、空腹時に比べCmaxが50%低下し、最高血中濃度到達時間（Tmax）が約3倍有意に遅延した21)（外国人データ）。

3. (2)HIV感染症患者11例に対し蛋白食（蛋白質25g）摂取直後にジドブジン200mgを経口投与した場合、Cmaxが68%に低下し、平均滞留時間（MRT）が1.2倍遅延したが、AUC、Tmax、終末相における半減期及び腎クリアランスに有意な変化は認められなかった22)（外国人データ）。

4. 16.2.2バイオアベイラビリティ

成人HIV感染症患者にジドブジン250～1250mg注）を4時間毎に経口投与した場合の生物学的利用率は平均65%（52～75%）であった19)（外国人データ）。

16.3 分布

1. 16.3.1髄液への移行

ヒトにジドブジンを投与したとき髄液中への移行が認められ、2mg/kg注）経口投与1.8時間後におけるジドブジンの髄液中/血漿中濃度比は0.15であり、2.5及び5.0mg/kg静脈内投与注）2～4時間後の髄液中/血漿中濃度比はそれぞれ0.20及び0.64であった19)（外国人データ）。

2. 16.3.2血漿蛋白結合率

In vitroにおけるジドブジンの血漿蛋白結合率は34～38%であった19)。

3. 16.3.3結合蛋白

In vitroにおけるジドブジンの結合蛋白はアルブミンと同定された23)。

16.4 代謝

ジドブジンは吸収後、主にUDP-glucuronosyl transferaseによってグルクロン酸抱合をうけ、主代謝物3'-azido-3'-deoxy-5'-O-β-D-glucopyranuronosylthymidine（GZDV）に速やかに代謝される。また、副代謝経路として3'-amino-3'-deoxy-thymidine（AMT）及びそのグルクロン酸抱合体（GAMT）に代謝される経路も存在する20)。 静脈内投与後のGZDVのAUCは未変化体のAUCの約3倍であり、AMTのAUCは未変化体のAUCの1/5であった。

16.5 排泄

HIV感染症患者にジドブジンを経口投与後の未変化体及びGZDVの尿中排泄率はそれぞれ14.3%及び75.2%であった。ジドブジンの腎クリアランスは400mL/min/70kgと算出され、糸球体濾過及び能動的尿細管分泌による排泄機構が示唆される19)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

腎機能障害を有する成人HIV感染症患者（平均クレアチニンクリアランス（Ccr）18±2mL/min）に、ジドブジン200mgを単回経口投与した時、腎機能が正常な患者での半減期が1.0時間であったのに対し、腎機能障害患者では1.4時間であり、AUCは正常患者の約2倍であった。また、GZDVの半減期は正常患者で0.9時間であったのに対して8.0時間に延長し、AUCは17倍であった19)（外国人データ）。

2. 16.6.2小児等

生後6ヵ月～12歳の小児HIV感染症患者に80～160mg/m2を6時間毎に静脈内投与注）した時、ジドブジンは二相性に消失し、終末相の平均半減期及び全身クリアランスは1.5時間及び30.9mL/min/kgであった。これらは該当する成人での成績とほぼ同じであった（1.1時間、27.1mL/min/kg）19)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1In vitro試験

アスピリン、インドメタシン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が本剤のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある24)。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には他の抗HIV薬と併用して、ジドブジンとして1日量500～600mgを2～6回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜減量する。」である。