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閉経後乳癌
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生殖補助医療における調節卵巣刺激
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多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発
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原因不明不妊における排卵誘発
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
- 〈効能共通〉
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2.1妊婦又は妊娠している可能性のある女性
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2.2授乳婦
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2.3本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発〉
- 2.4活動性の血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある。］
効能・効果
用法・用量
- 〈閉経後乳癌〉
通常、成人にはレトロゾールとして1日1回2.5mgを経口投与する。
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発〉
通常、レトロゾールとして1日1回2.5mgを月経周期3日目から5日間経口投与する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の1回投与量を5mgに増量できる。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
- 8.1疲労、めまい、まれに傾眠が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
- 〈閉経後乳癌〉
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8.2本剤の投与によって、骨粗鬆症、骨折が起こりやすくなるので、骨密度等の骨状態を定期的に観察することが望ましい。
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8.3本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識と経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。
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8.4本剤はアロマターゼを阻害することにより治療効果を発揮するものであり、活発な卵巣機能を有する閉経前乳癌の患者ではアロマターゼを阻害する効果は不十分であると予想されること、並びに閉経前乳癌の患者では使用経験がないことを考慮して、閉経前乳癌の患者に対し使用しないこと。
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発〉
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8.5本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
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8.6本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、本剤の5日間の投与終了後も含め少なくとも当該不妊治療期間中は、以下のモニタリングを実施し、卵巣過剰刺激症候群の兆候が認められた場合には適切な処置を行うこと。
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患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）
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急激な体重増加
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超音波検査等による卵巣腫大
- 8.7患者に対しては、あらかじめ以下の点を説明すること。
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卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。
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多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発及び原因不明不妊における排卵誘発に本剤を用いた場合、卵巣過剰刺激の結果として多胎妊娠の可能性があること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者
本剤を用いた不妊治療を行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重度の腎障害患者
重度の腎障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害患者
重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
- 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発〉
妊娠初期の投与を避けるため、以下の対応を行うこと。
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本剤投与開始前及び次周期の投与前に妊娠していないことを確認すること。
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多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発及び原因不明不妊における排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも1ヵ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵の有無を観察すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。海外において、適応外として妊娠前及び妊娠中に本剤を投与された患者で奇形を有する児を出産したとの報告がある。動物実験（ラット）においては、胎児死亡及び催奇形性（ドーム状頭部及び椎体癒合）並びに分娩障害が観察されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が認められている。
9.6 授乳婦
授乳中の女性へは投与しないこと。やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている。また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を母動物に投与した場合、雄の出生児の生殖能の低下が観察されている。
9.8 高齢者
一般に高齢者では生理機能が低下しており、副作用があらわれやすい。
相互作用
- 本剤は、肝代謝酵素CYP3A4及びCYP2A6で代謝されるので、本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には注意して投与すること。CYP3A4及びCYP2A6活性を阻害する薬剤、又はCYP3A4及びCYP2A6によって代謝される薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤は、CYP2A6の阻害作用を有することから、本酵素で代謝される他の薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP2A6を阻害する薬剤 • メトキサレン等 |
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | メトキサレン等の薬剤はCYP2A6活性を阻害することより、本剤の代謝を阻害する。 |
| CYP3A4を阻害する薬剤 • アゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等）等 |
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | アゾール系抗真菌剤等の薬剤はCYP3A4活性を阻害することより、本剤の代謝を阻害する。 |
| CYP3A4を誘導する薬剤 • タモキシフェン リファンピシン等 |
本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 本剤とタモキシフェンの反復併用投与により、本剤のAUCが約40%低下したとの報告がある1)。 ただし、相互作用に起因する効果の減弱及び副作用の報告はない。 |
これらの薬剤はCYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進する。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 頻度不明 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ― | 5%以上 |
| ALP増加 | 5%以上 |
| ALT増加 | 5%以上 |
| AST増加 | 5%以上 |
| BUN増加 | 頻度不明 |
| LDH増加 | 頻度不明 |
| γ-GTP増加 | 頻度不明 |
| アルブミン・グロブリン比減少 | 頻度不明 |
| うつ病 | 頻度不明 |
| けん怠感 | 頻度不明 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| そう痒症 | 頻度不明 |
| ほてり | 5%以上 |
| リンパ球数減少 | 頻度不明 |
| 上肢浮腫 | 頻度不明 |
| 上腹部痛 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 不安 | 頻度不明 |
| 不眠症 | 頻度不明 |
| 乳房痛 | 頻度不明 |
| 低蛋白血症 | 頻度不明 |
| 低血圧 | 頻度不明 |
| 体重増加 | 頻度不明 |
| 体重減少 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 傾眠 | 頻度不明 |
| 全身浮腫 | 頻度不明 |
| 冷汗 | 頻度不明 |
| 動悸 | 頻度不明 |
| 単球数減少 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口渇 | 頻度不明 |
| 味覚障害 | 頻度不明 |
| 呼吸困難 | 頻度不明 |
| 喉頭痛 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 回転性めまい | 頻度不明 |
| 多汗 | 頻度不明 |
| 好塩基球数増加 | 頻度不明 |
| 尿蛋白陽性 | 頻度不明 |
| 尿路感染 | 頻度不明 |
| 局所性表皮剥脱 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 易興奮性 | 頻度不明 |
| 歯痛 | 頻度不明 |
| 注意力障害 | 頻度不明 |
| 浮動性めまい | 頻度不明 |
| 消化不良 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 熱感 | 頻度不明 |
| 異常感覚 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 白内障 | 頻度不明 |
| 白血球分画異常 | 頻度不明 |
| 白血球数減少 | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥 | 頻度不明 |
| 眼刺激 | 頻度不明 |
| 筋痛 | 頻度不明 |
| 粘膜乾燥 | 頻度不明 |
| 耳鳴 | 頻度不明 |
| 背部痛 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 脱力 | 頻度不明 |
| 脱毛症 | 頻度不明 |
| 腟乾燥 | 頻度不明 |
| 腟出血 | 頻度不明 |
| 腟分泌物 | 頻度不明 |
| 腫瘍疼痛 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 腹部膨満 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血中カリウム減少 | 頻度不明 |
| 血中クロール増加 | 頻度不明 |
| 血中コレステロール増加 | 5%以上 |
| 血中コレステロール減少 | 頻度不明 |
| 血中ビリルビン増加 | 頻度不明 |
| 血小板増加 | 頻度不明 |
| 記憶障害 | 頻度不明 |
| 軟便 | 頻度不明 |
| 関節炎 | 頻度不明 |
| 関節痛 | 5%以上 |
| 関節硬直 | 頻度不明 |
| 霧視 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 5%以上 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 頻脈 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 食欲亢進 | 頻度不明 |
| 骨折 | 頻度不明 |
| 骨痛 | 頻度不明 |
| 骨粗鬆症 | 頻度不明 |
| 高カルシウム血症 | 頻度不明 |
| 高血圧 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
レトロゾールはアロマターゼの活性を競合的に阻害することにより、アンドロゲンからのエストロゲン生成を阻害し、乳癌の増殖を抑制する。閉経前の女性では、エストロゲン生成阻害の結果、FSH（卵胞刺激ホルモン）分泌が誘導され、卵巣内においてアンドロゲンが蓄積する。FSH及びアンドロゲンの作用により卵巣が刺激され卵胞発育が促進される24)。
18.2 アロマターゼ阻害作用
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18.2.1レトロゾールは、ヒト胎盤ミクロソーム画分から調製したアロマターゼの活性を、競合的に阻害した（Ki値=2.1nM）（in vitro）。また、幼若ラットにおけるアンドロステンジオン誘発の子宮肥大は、卵巣アロマターゼを介して産生されるエストロゲンに依存するが、レトロゾールは0.3μg/kg/日以上の用量でこの子宮肥大を抑制した25)。
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18.2.2閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール1日1回2.5mgを反復投与したとき、アロマターゼ活性は定量下限値（99.1%）まで阻害された26)。
18.3 血漿中エストロゲン濃度抑制作用
閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール1日1回2.5mgを連日経口投与することにより、血漿中エストラジオール濃度は投与前値（幾何平均3.55pg/mL）に対し、投与4週時点で定量下限値（1.21pg/mL）付近まで、血漿中エストロン濃度も投与前値（幾何平均13.16pg/mL）に対し、投与4週時点で定量下限値（9.90pg/mL）まで低下し、投与期間中いずれもその効果は持続した6),17),27)。
18.4 抗腫瘍効果
ラットのNMU（N-ニトロソ-N-メチルウレア）誘発乳腺腫瘍及びDMBA（7、12-ジメチルベンツアントラセン）誘発乳腺腫瘍に対し、レトロゾールは0.01mg/kg/日以上の連続経口投与（1日2回、42日間）により、投与開始3週間後から、投与終了の2週間後まで、有意に腫瘍増殖を抑制した。また、0.003mg/kg/日以上の経口投与で、新たな腫瘍形成を抑制した（投与終了時）28)。
18.5 その他
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18.5.1ハムスター卵巣切片（in vitro）を用いた試験において、レトロゾールはLH刺激によるエストラジオール産生を0.01μM以上の濃度で抑制したが、プロゲステロン産生については顕著な作用を示さなかった。また、ラット副腎切片（in vitro）においてレトロゾールは、ACTH刺激によるアルドステロン及びコルチコステロン産生に対して顕著な作用を示さなかった25)。
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18.5.2レトロゾール1.0mg/kgの14日間経口投与により、成熟ラットの子宮重量は卵巣摘出ラットの水準まで減少した。また、レトロゾールは、ACTH刺激した雄性ラットの血漿コルチコステロン濃度及びアルドステロン濃度に対し影響を及ぼさなかった25)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
閉経後健康女性（12例）にレトロゾール2.5mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった2),3)。
| Tmax （hr） |
Cmax （ng/mL） |
AUC0-inf （ng・hr/mL） |
t1/2 （hr） |
|---|---|---|---|
| 1.5±0.6 | 43.2±16.1 | 2,066±1,147 | 68.6±36.7 |
（mean±SD）
- 16.1.2反復投与
閉経後健康女性（10例）に、レトロゾール2.5mgを1日1回、反復投与したときの血漿中薬物濃度は、投与回数が増えるにしたがって徐々に上昇し、投与4週間でほぼ一定値に近づいた。初回投与に対する4週後投与のAUC0-24比（累積係数）は7.2であった4),5)。 また、閉経後乳癌女性患者（31例）にレトロゾール2.5mgを1日1回反復経口投与したときの血漿中トラフ濃度は、投与4週目以降ほぼ一定値で推移し、定常状態であると考えられた6),7)。
- 16.1.3生物学的同等性試験
レトロゾール錠2.5mg「DSEP」とフェマーラ錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レトロゾールとして2.5mg）閉経後健康女性に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された8)。
血漿中未変化体濃度の推移
| AUC0-240 （ng・hr/mL） |
Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
t1/2 （hr） |
|
|---|---|---|---|---|
| レトロゾール錠2.5mg「DSEP」 | 2344.6±986.1 | 46.903±11.670 | 1.8±1.1 | 66.9±29.5 |
| フェマーラ錠2.5mg | 2291.1±981.0 | 46.977±8.386 | 1.3±0.8 | 69.0±35.3 |
（mean±SD, n=24）
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
閉経後健康女性（12例）にレトロゾール2.5mgを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティーは約100%であった9)（外国人のデータ）。
16.3 分布
ヒトにおけるレトロゾールの血清蛋白結合率は約60%であり（in vitro）、主な結合蛋白はアルブミンである10)。
16.4 代謝
レトロゾールは薬理学的に不活性のカルビノール体に代謝された後に、グルクロン酸抱合体として主に腎臓から排泄される11),12)。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、レトロゾールは薬物代謝酵素CYP3A4、CYP2A6によって代謝されることが示唆されている。また、各CYP分子種に対するレトロゾールの阻害効果を検討した結果、CYP2A6及びCYP2C19に対するKi値はそれぞれ0.12μmol/L及び8.5μmol/Lであった13),14)。
16.5 排泄
閉経後健康女性（6例）に［14C］レトロゾール2.5mgを単回経口投与したとき、投与後336時間までに投与量の88.2%が尿中に、3.8%が糞中に排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、約5%が未変化体、約63%がカルビノール体のβ-0-グルクロン酸抱合体であった11)（外国人のデータ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害
軽度及び中等度の肝機能障害者（閉経後女性（7例）、Child-Pugh分類でグレードA及びB）にレトロゾール2.5mgを単回経口投与したときのAUCは、健康者（4例）と比較していずれも有意な増加はみられなかった。一方、重度の肝機能障害者（同（8例）グレードC）でのAUCは、健康者（8例）に比較して約2倍であった15)（外国人のデータ）。
- 16.6.2CYP2A6遺伝多型
閉経後乳癌患者にレトロゾール2.5mgを1日1回反復経口投与したとき、薬物代謝酵素CYP2A6の欠損あるいは活性低下を引き起こす遺伝子型（CYP2A6＊4、CYP2A6＊7、CYP2A6＊9、CYP2A6＊10）同士の組み合わせを有する群（SM群）、野生型遺伝子であるCYP2A6＊1AあるいはCYP2A6＊1Bを有する群（EM群）ともに、血漿中トラフ濃度は投与開始4～8週で定常状態に達したものの、平均血漿中トラフ濃度はEM群に比較してSM群で約2倍高かった16)。