- 〈適応菌種〉
本剤に感性の大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、緑膿菌、アシネトバクター属 ただし、カルバペネム系抗菌薬に耐性を示す菌株に限る
- 〈適応症〉
各種感染症
Clinical snapshot
レカルブリオ配合点滴静注用
注射用レレバクタム水和物・イミペネム水和物・シラスタチンナトリウム
添付文書改訂
2021年06月01日
【警告】
本剤の耐性菌の発現を防ぐため、「5. 効能又は効果に関連する注意」及び「8. 重要な基本的注意」の項を熟読の上、適正使用に努めること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2他のβ-ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等の重度の全身性アレルギー反応）の既往歴のある患者
-
2.3バルプロ酸ナトリウム投与中の患者
効能・効果
用法・用量
通常、成人には1回1.25g（レレバクタムとして250mg／イミペネムとして500mg／シラスタチンとして500mg）を1日4回30分かけて点滴静注する。
使用上の注意
-
8.1本剤の使用は、感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。
-
8.2本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
-
8.2.1事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること。
-
8.2.2投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
-
8.2.3投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。
-
8.3本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。
-
8.4重篤な肝障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
-
8.5重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
-
8.6重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1他のβ-ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
-
9.1.2本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
-
9.1.3経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者
観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。
- 9.1.4てんかんの既往歴あるいは中枢神経系障害を有する患者
痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい。
9.2 腎機能障害患者
減量等を考慮すること。痙攣、呼吸停止、意識障害、呼吸抑制等の中枢神経症状が起こりやすい。
9.3 肝機能障害患者
肝障害が悪化するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。イミペネム及びシラスタチンはヒト母乳中へ移行することがある。レレバクタムはラットの母乳中へ移行することが報告されているが、ヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
腎機能等、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下している高齢者では副作用があらわれやすい。本剤は腎排泄型の薬剤である。なお、他の抗生物質（セフェム系、アミノグリコシド系等）を投与した高齢者において、ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある。
相互作用
10.1 併用禁忌(併用しないこと)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| バルプロ酸ナトリウム • デパケン |
本剤との併用により、バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかんの発作が再発することがある。 | 機序不明 |
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ガンシクロビル | 痙攣の発現が報告されている。 | 機序不明 |
| ファロペネムナトリウム | ファロペネムの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 動物実験（ラット）において、シラスタチンにより代謝酵素（DHP-I）が阻害され、ファロペネムの血中濃度が上昇することが報告されている1)。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-P上昇 | 頻度不明 |
| ALT上昇 | 頻度不明 |
| AST上昇 | 頻度不明 |
| BUN上昇 | 頻度不明 |
| LDH上昇 | 頻度不明 |
| γ-GTP上昇 | 頻度不明 |
| カンジダ症 | 頻度不明 |
| ジスキネジア | 頻度不明 |
| しびれ感 | 頻度不明 |
| そう痒 | 頻度不明 |
| ビタミンB群欠乏症状（舌炎 | 頻度不明 |
| ビタミンK欠乏症状（低プロトロンビン血症 | 頻度不明 |
| ヘマトクリット減少 | 頻度不明 |
| ヘモグロビン減少 | 頻度不明 |
| リンパ球増多 | 頻度不明 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 乏尿 | 頻度不明 |
| 倦怠感 | 頻度不明 |
| 全身性強直性間代性発作 | 頻度不明 |
| 出血傾向等） | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 口内炎 | 頻度不明 |
| 味覚異常 | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 頻度不明 |
| 好塩基球増多 | 頻度不明 |
| 好酸球増多 | 頻度不明 |
| 尿ウロビリノーゲン上昇 | 頻度不明 |
| 幻覚 | 頻度不明 |
| 振戦 | 頻度不明 |
| 注入部位紅斑 | 頻度不明 |
| 注射部位の疼痛及び硬結 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 頻度不明 |
| 潮紅 | 頻度不明 |
| 激越 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹 | 頻度不明 |
| 神経炎等） | 頻度不明 |
| 紅斑 | 頻度不明 |
| 胸痛 | 頻度不明 |
| 腎クレアチニン・クリアランス減少 | 頻度不明 |
| 腹痛 | 頻度不明 |
| 舌変色 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 血中アミラーゼ上昇 | 頻度不明 |
| 血小板減少・増多 | 頻度不明 |
| 血尿 | 頻度不明 |
| 血清カリウム上昇・低下 | 頻度不明 |
| 血清クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| 血清ナトリウム低下 | 頻度不明 |
| 譫妄 | 頻度不明 |
| 赤血球減少 | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 頻尿 | 頻度不明 |
| 顆粒球減少 | 頻度不明 |
| 食欲不振 | 頻度不明 |
| 高血糖 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
レレバクタムはAmblerクラスA及びクラスCのβ-ラクタマーゼを阻害し10)、イミペネムがこれらの酵素により加水分解されるのを防ぐ。イミペネムはカルバペネム系抗菌薬であり、細菌のペニシリン結合蛋白質に作用し、細胞壁合成を阻害することで殺菌作用を示す11)。シラスタチンは腎臓におけるイミペネムの代謝・不活性化及び動物実験でみられるイミペネムの腎毒性を抑制する12),13)。なお、レレバクタム及びシラスタチンに抗菌活性は認められない14),15)。
18.2 抗菌作用
-
18.2.1本剤に含有されるイミペネムは、嫌気性菌を含むグラム陽性及びグラム陰性菌に対し広範な抗菌スペクトルを示す16),17)。
-
18.2.2本剤は、in vitro試験において、AmblerクラスA及びクラスC β-ラクタマーゼを保有する、カルバペネム耐性緑膿菌及び腸内細菌科細菌（大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属及びシトロバクター属）に対して抗菌活性を示した18),19)。本剤は、in vitro試験において、β-ラクタマーゼ（KPC、ESBL又はAmpC）産生及び外膜ポーリン欠損のカルバペネム耐性腸内細菌科細菌、並びに染色体性AmpC産生、外膜ポーリン（OprD）欠損及び排出ポンプ（MexXY及びMexAB）亢進のカルバペネム耐性緑膿菌に対して抗菌活性を示した20),21)。
薬物動態
16.1 血中濃度
-
16.1.1健康成人
-
(1)単回投与
日本人健康成人男性にレレバクタム（125～500mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で併用単回投与注17)した際のレレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの血漿中濃度推移を図1、2及び3に、薬物動態パラメータを表1に示す。レレバクタムのCeoi及びAUC0-∞は用量に比例して増加した。また、レレバクタムのt1/2に用量依存的な変化は認められなかった。
図1 日本人健康成人男性にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際のレレバクタムの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差）図2 日本人健康成人男性にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際のイミペネムの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差）図3 日本人健康成人男性にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際のシラスタチンの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差）
| レレバクタム | イミペネム | シラスタチン | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 用量 | 125mg | 250mg | 500mg | 500mg | 500mg |
| 例数 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| AUC0-∞（μg・hr/mL） | 14.4 （5） |
29.6 （12） |
63.4 （14） |
49.0 （9） |
40.0 （18） |
| Ceoi（μg/mL）注11) | 7.23 （16） |
15.0 （9） |
32.6 （12） |
34.3 （8） |
36.5 （11） |
| CL（mL/min） | 145 （5） |
141 （12） |
131 （14） |
160 （9） |
196 （18） |
| t1/2（hr）注12) | 1.55 （0.227） |
1.71 （0.194） |
1.72 （0.202） |
1.11 （0.105） |
0.865 （0.102） |
| イミペネム及びシラスタチンは、レレバクタム250mgとの併用時の値 注11)Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度 注12)t1/2：算術平均（標準偏差） |
- (2)反復投与
日本人健康成人男性にレレバクタム（250mg又は500mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに14日間併用反復投与注17)した際の定常状態でのレレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの薬物動態パラメータを表2に示す。薬物動態パラメータは、単回投与時と反復投与時で類似しており、蓄積はわずかであった。
| レレバクタム | イミペネム | シラスタチン | ||
|---|---|---|---|---|
| 用量 | 250mg | 500mg | 500mg | 500mg |
| 例数 | 3 | 6 | 3 | 3 |
| AUC0-6hr（μg・hr/mL） | 25.9 （6） |
54.4 （11） |
42.7 （1） |
34.7 （8） |
| Ceoi（μg/mL）注13) | 17.6 （19） |
34.0 （10） |
37.6 （20） |
39.2 （18） |
| CL（mL/min） | 161 （6） |
153 （11） |
184 （1） |
226 （8） |
| t1/2（hr）注14) | 1.73 （0.0720） |
1.90 （0.134） |
1.02 （0.0482） |
0.721 （0.106） |
| イミペネム及びシラスタチンは、レレバクタム250mgとの併用時の値 注13)Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度 注14)t1/2：算術平均（標準偏差） |
- 16.1.2院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者、複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症患者
日本人及び外国人被験者から得られたレレバクタム及びイミペネムの血漿中濃度データを用いて、それぞれ母集団薬物動態解析を実施した。日本人の院内肺炎又は人工呼吸器関連肺炎患者、及び複雑性腹腔内感染症又は複雑性尿路感染症患者に、本剤を点滴静注で6時間ごとに反復投与した際の定常状態でのレレバクタム及びイミペネムの薬物動態パラメータを表3に示す。
| 院内肺炎又は 人工呼吸器関連肺炎 患者 |
複雑性腹腔内感染症 又は複雑性尿路感染症 患者 |
|||
|---|---|---|---|---|
| レレバクタム | イミペネム | レレバクタム | イミペネム | |
| 例数 | 26 | 26 | 81 | 80 |
| AUC0-24hr（μg・hr/mL） | 202.4 （51.1） |
241.5 （32.8） |
132.2 （27.7） |
187.7 （22.4） |
| Cmax（μg/mL） | 19.2 （30.9） |
32.5 （23.8） |
16.0 （24.1） |
30.1 （25.8） |
| CL（L/hr） | 3.5 （82.5） |
5.8 （60.3） |
5.8 （41.5） |
8.2 （31.1） |
| t1/2（hr）注15) | 1.8 （0.9） |
0.6 （0.1） |
1.2 （0.5） |
0.6 （0.1） |
| 注15)t1/2：算術平均（標準偏差） |
16.3 分布
レレバクタムのヒトでの血漿蛋白結合率は約22%であり、イミペネム及びシラスタチンのヒトでの血清蛋白結合率はそれぞれ約20%及び40%であった（in vitroデータ）。 日本人健康成人男性（3例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに14日間併用反復投与した際の定常状態での分布容積（幾何平均）は、レレバクタムで24.0L、イミペネムで16.2L、シラスタチンで14.0Lであった。 健康成人（16例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で6時間ごとに計5回併用反復投与した際、レレバクタムとイミペネムの血漿中曝露量に対する肺上皮被覆液への浸透（蛋白結合率で補正）は同程度で、レレバクタムで54%、イミペネムで55%であった（外国人データ）。レレバクタムは、ヒトにおける臓器・組織移行性は肺を除いて検討されていない。 イミペネムは、ヒトの喀痰、前立腺、腎、胆嚢、胆汁、腹腔内滲出液、子宮、骨盤死腔滲出液、骨髄、羊水、乳汁等への移行が認められている2),3),4),5),6),7),8),9)。
16.4 代謝
イミペネムを単独投与した際、腎の酵素dehydropeptidase-I（DHP-I）により代謝され、ヒト尿中に排泄されるイミペネムの量は少なかった。シラスタチンはこの酵素の阻害剤であり、腎でのイミペネムの代謝を抑制する。 レレバクタムは主に未変化体として腎排泄され（投与量の90%超）、ほとんど代謝されない。ヒト血漿中で検出された薬物関連物質は、レレバクタム未変化体のみであった（外国人データ）。
16.5 排泄
レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンは主に腎臓から排泄される（外国人データ）。 健康成人（6例）にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を反復投与した際、レレバクタムは投与量の90%超が未変化体としてヒト尿中に排泄された。レレバクタムの平均腎クリアランスは135mL/minであり、血漿クリアランス（148mL/min）と同程度であったことから、レレバクタムのほぼすべてが腎臓から排泄されると考えられた。レレバクタムの非結合形の腎クリアランスは糸球体ろ過量を上回っていたことから、レレバクタムの腎排泄には糸球体ろ過だけでなく能動的尿細管分泌が関与し、能動的尿細管分泌が総クリアランスの約30%を占めると考えられた。また、健康成人にレレバクタム（250mg）とイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を反復投与した際、イミペネムの63%及びシラスタチンの77%が尿中に未変化体として排泄された。イミペネム及びシラスタチンの腎排泄には、糸球体ろ過及び能動的尿細管分泌の両方が関与する。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害者
軽度、中等度及び重度腎機能障害者、血液透析中の末期腎不全患者並びに腎機能正常者にレレバクタムとイミペネム・シラスタチンを点滴静注で併用単回投与した際の薬物動態パラメータを表4に示す。軽度、中等度及び重度腎機能障害者におけるレレバクタムのAUC（幾何平均）は、腎機能正常者と比較して、それぞれ1.6、2.2及び4.9倍高かった。イミペネムのAUC（幾何平均）はそれぞれ1.4、1.5及び2.5倍高く、シラスタチンのAUC（幾何平均）はそれぞれ1.6、1.9及び5.6倍高かった。血液透析中の末期腎不全患者では、レレバクタム（67～87%）、イミペネム（66～87%）及びシラスタチン（46～56%）は血液透析により除去された（外国人データ）。
| 腎機能障害の程度 | レレバクタム | イミペネム | シラスタチン | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC0-∞ （μg・hr/mL） |
Ceoi （μg/mL） |
AUC0-∞ （μg・hr/mL） |
Ceoi （μg/mL） |
AUC0-∞ （μg・hr/mL） |
Ceoi （μg/mL） |
|
| 軽度腎機能障害 | 25.0 （16.9） |
8.47 （12.5） |
25.9 （16.6） |
13.2 （26.2） |
29.0 （23.7） |
17.3 （18.7） |
| 正常 | 15.7 （12.7） |
7.67 （23.8） |
17.6 （15.3） |
11.4 （19.6） |
17.2 （11.0） |
13.7 （14.6） |
| 中等度腎機能障害 | 37.3 （14.6） |
7.55 （26.3） |
30.6 （17.5） |
12.5 （27.5） |
38.1 （18.6） |
16.1 （28.4） |
| 正常 | 17.6 （33.8） |
7.60 （29.1） |
20.1 （25.6） |
12.3 （25.8） |
20.0 （28.2） |
14.9 （24.8） |
| 重度腎機能障害 | 82.0 （36.3） |
8.56 （19.6） |
50.3 （26.7） |
14.6 （16.6） |
112 （57.3） |
20.0 （15.9） |
| 正常 | 17.4 （11.7） |
6.96 （18.4） |
20.4 （15.3） |
11.7 （20.8） |
19.9 （17.4） |
14.2 （19.4） |
| ESRD （透析直後） |
146 （97.9） |
16.4 （337.4） |
57.4 （80.4） |
27.7 （399.6） |
250 （105.1） |
35.1 （296.5） |
| ESRD （透析前） |
27.2 （55.0） |
5.98 （25.9） |
18.4 （20.3） |
9.68 （26.8） |
65.2 （73.0） |
13.2 （26.4） |
| 正常 | 16.0 （16.8） |
7.22 （12.4） |
18.5 （17.3） |
11.6 （13.1） |
17.9 （18.7） |
14.5 （16.7） |
| ESRD：末期腎不全、Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度、CLCR：クレアチニンクリアランス 各腎機能障害の分類ごとにn=6。ただし、ESRD（透析前）のレレバクタム及びシラスタチンのAUC0-∞はn=5 腎機能障害の分類： 健康被験者：CLCR≥80mL/min/1.73m2 軽度腎機能障害者：50＜CLCR＜80mL/min/1.73m2 中等度腎機能障害者：30≤CLCR≤50mL/min/1.73m2 重度腎機能障害者：CLCR＜30mL/min/1.73m2 ESRD患者：血液透析中 |
- 16.6.2肝機能障害者
レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンは主に腎臓から排泄されるため、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンの曝露量は肝機能障害による影響を受けないと考えられる。
- 16.6.3高齢者
高齢の健康被験者（60～75歳）にレレバクタム（125mg）及びイミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）を点滴静注で併用単回投与注17)した際のCeoi及びAUC0-∞は非高齢の健康被験者（18～45歳）と比較して、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンでそれぞれ1～19%及び39%、-18～20%及び8～43%並びに-22～14%及び9%高かった（外国人データ）。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1臨床薬物相互作用試験
健康成人（14例）に本剤［レレバクタム（250mg）・イミペネム（500mg）・シラスタチン（500mg）、単回静脈内投与］とプロベネシド（1g、単回経口投与）を併用した際、臨床的に意味のある薬物相互作用は認められなかった（表5）（外国人データ）。
| レレバクタム | イミペネム | |||
|---|---|---|---|---|
| GMR | 90%CI | GMR | 90%CI | |
| AUC0-∞ | 1.24 | （1.19, 1.28） | 1.16 | （1.13, 1.20） |
| Ceoi注16) | 1.06 | （1.00, 1.12） | 1.07 | （1.01, 1.13） |
| GMR：最小二乗幾何平均比（併用投与／単独投与）、CI：信頼区間 注16)Ceoi：静脈内投与終了時の血漿中濃度 |
また、健康被験者を対象とした臨床薬理試験から、レレバクタム、イミペネム及びシラスタチンとの間で、薬物相互作用は認められなかった（外国人データ）。
- 16.7.2In vitro試験
レレバクタムは有機アニオントランスポーター（OAT）3、OAT4、Multidrug and toxin extrusion protein（MATE）1及びMATE2Kの基質である。 In vitroで、プロベネシドはOAT3を介したレレバクタムの取込みを阻害し、そのIC50は1.9μMであった。しかしながら、臨床的に意味のある薬物相互作用は認められなかった。
注17)承認された用法・用量は、「通常、成人には1回1.25g（レレバクタムとして250mg／イミペネムとして500mg／シラスタチンとして500mg）を1日4回30分かけて点滴静注する」である。