ルムジェブ注ミリオペン（インスリン　リスプロ（遺伝子組換え）注射液）添付文書・禁忌・副作用情報

効能・効果

インスリン療法が適応となる糖尿病

用法・用量

通常、成人では1回2～20単位を毎食事開始時に皮下注射するが、必要な場合は食事開始後の投与とすることもできる。ときに投与回数を増やしたり、持続型インスリン製剤と併用したりすることがある。

投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4～100単位である。

使用上の注意

8.1本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。

〈製剤共通〉
投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導の下で実施すること。
全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
〈カート〉
本剤の使用にあたっては、必ず専用のインスリンペン型注入器の取扱説明書を読むよう指導すること。
〈ミリオペン/ミリオペンHD〉
本剤の使用にあたっては、必ず添付されている取扱説明書を読むよう指導すること。

8.2低血糖に関する注意について、その対処方法も含めて患者及びその家族に十分徹底させること。本剤は、作用発現が速いため、ヒューマログ注と比べて低血糖が速く起こる可能性がある。
8.3低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
8.4肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、倦怠感等の肝障害を示唆する症状が認められた場合は肝機能検査を行うこと。異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。
8.5急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。
8.6本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
8.7同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、以下の点を患者に指導すること。

本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から2～3cm離すこと。
注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。

8.8皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがある。血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと。血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている。

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1手術、外傷、感染症等の患者

インスリン需要の変動が激しい。

9.1.2低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態

脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
下痢、嘔吐等の胃腸障害
飢餓状態、不規則な食事摂取
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取

9.1.3自律神経障害の患者

胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがある。また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

9.2 腎機能障害患者

9.2.1重篤な腎機能障害患者

低血糖を起こしやすい。

9.3 肝機能障害患者

9.3.1重篤な肝機能障害患者

低血糖を起こしやすい。

9.5 妊婦

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

9.6 授乳婦

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。

9.7 小児等

定期的に検査を行うこと。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。

9.8 高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

相互作用

10.2 併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
• 糖尿病用薬• ビグアナイド系薬剤 • スルホニルウレア系薬剤 • 速効型インスリン分泌促進剤 • α-グルコシダーゼ阻害剤 • チアゾリジン系薬剤 • DPP-4阻害薬 • GLP-1受容体作動薬 • SGLT2阻害剤等	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強される。
• モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリンの分泌を促進し、糖新生を阻害する。
• 三環系抗うつ剤• ノルトリプチリン塩酸塩等	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。
• サリチル酸誘導体• アスピリン • エテンザミド	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	β細胞の糖に対する感受性の亢進、インスリン分泌促進により血糖降下作用を示す。また末梢で弱いインスリン様作用を有する。
• 抗腫瘍剤• シクロホスファミド水和物	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。
• β遮断剤• プロプラノロール塩酸塩 • アテノロール • ピンドロール	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また低血糖に対する交感神経系の症状(振戦、動悸等)をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。
• クマリン系薬剤• ワルファリンカリウム	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序は不明である。
• クロラムフェニコール	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序は不明である。
• ベザフィブラート	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。
• サルファ剤	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。
• シベンゾリンコハク酸塩 • ジソピラミド • ピルメノール塩酸塩水和物	血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	動物実験においてインスリンの分泌を促進するとの報告があり、血糖降下作用が増強される可能性がある。
• チアジド系利尿剤• トリクロルメチアジド	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。
• 副腎皮質ステロイド• プレドニゾロン • トリアムシノロン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でインスリンの作用に拮抗し、また糖新生を促進する。
• ACTH• テトラコサクチド酢酸塩	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	糖質コルチコイドの産生を促し、血糖上昇作用を示す。
• アドレナリン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	肝での糖新生の促進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制により血糖を上昇させる。
• グルカゴン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	肝グリコーゲン分解促進、糖新生の亢進により血糖を上昇させる。
• 甲状腺ホルモン• レボチロキシンナトリウム水和物 • 乾燥甲状腺	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	肝での糖新生を亢進させる可能性がある。
• 成長ホルモン• ソマトロピン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。
• 卵胞ホルモン• エチニルエストラジオール • 結合型エストロゲン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
• 経口避妊薬	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
• ニコチン酸	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	末梢でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。
• 濃グリセリン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。
• イソニアジド	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	炭水化物代謝を阻害し、血糖値を上昇させる。
• ダナゾール	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	抗インスリン作用を有する。
• フェニトイン	血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン分泌抑制作用を有する。
• 蛋白同化ステロイド• メスタノロン	血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	機序は不明である。
• ソマトスタチンアナログ製剤• オクトレオチド酢酸塩 • ランレオチド酢酸塩	血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。

副作用

その他の副作用

副作用名	頻度
そう痒感)注1)	1〜5%未満
そう痒症	頻度不明
リポジストロフィー(皮下脂肪の萎縮・肥厚等)	1〜5%未満
出血	1〜5%未満
注射部位反応(発疹	1〜5%未満
浮腫	頻度不明
炎症	1〜5%未満
疼痛	1〜5%未満
発疹	頻度不明
発赤	1〜5%未満
皮膚アミロイドーシス	頻度不明

薬物動態・作用機序

作用機序

18.1 作用機序

本剤の主要な作用はグルコース代謝の調節である。本剤の有効成分であるインスリンリスプロは、インスリンと同様にインスリン受容体に結合することにより、その特異的作用を示す。受容体に結合したインスリンは、骨格筋や脂肪組織による末梢グルコースの取込みを刺激するとともに、肝臓でのグルコース産生を阻害することにより、血糖値を低下させる。インスリンは脂肪分解や蛋白分解を阻害するとともに蛋白合成を促進する。

本剤は、クエン酸により局所での血管透過性を亢進させ、トレプロスチニルにより局所の血管を拡張させることにより、インスリンリスプロの吸収を速めた製剤である。

薬物動態

16.1 血中濃度

16.1.1血清中インスリンリスプロ濃度

1型糖尿病患者31例にグルコースクランプ施行下、クロスオーバーデザインで本剤又はヒューマログ15単位を単回皮下投与したときの血清中インスリンリスプロ濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった2)。ヒューマログと比べて本剤投与後ではインスリンリスプロは速やかに吸収された（Early 50% Tmax）。投与後初期における曝露量（AUC0-15min、AUC0-30min）は、ヒューマログと比べて本剤投与後で増加したが、総曝露量（AUC0-∞）は本剤とヒューマログで同様であった。本剤及びヒューマログの半減期の幾何平均値（変動係数%）は、35分（31%）及び49分（33%）であった。

図1）1型糖尿病患者に本剤又はヒューマログ15単位単回皮下投与後の血清中インスリンリスプロ濃度推移（平均値）

	本剤	ヒューマログ
N	31	30
	最小二乗平均値	差(本剤-ヒューマログ) [95%信頼区間]
Tmax (min)	47	59	-11.9 [-23.0, -0.84]
Early 50% Tmax (min)	10.2	23.3 注2)	-13.0 [-15.6, -10.5]
Duration (min)	373	461	-88.2 [-116, -60.0]
	最小二乗幾何平均値	比(本剤/ヒューマログ) [95%信頼区間］
Cmax (pmol/L)	1091	930	1.17 [1.00, 1.37]
AUC0-15min (pmol・h/L)	102	21.2	4.80 [3.58, 6.43]
AUC0-30min (pmol・h/L)	319	132	2.43 [1.92, 3.07]
AUC0-∞ (pmol・h/L)	1921	1990	0.966 [0.802, 1.16]

略語: Early 50% Tmax: Cmaxの50%に達する時間、Duration: インスリンリスプロの曝露持続時間（治験薬投与から消失相においてインスリンリスプロ濃度が定量下限値まで低下するまでの時間）

注2)N=29

1型糖尿病患者33例に本剤又はヒューマログを被験者毎に事前に規定した投与量（平均用量12単位）で食事開始時に単回皮下投与したとき、血清中インスリンリスプロ濃度が最初に検出可能となるまでの時間（onset of appearance、平均値）は本剤0.93分、ヒューマログ4.4分であった3)（外国人データ）。

2型糖尿病患者でも同様に、ヒューマログと比べて本剤投与後では速やかなインスリンリスプロの吸収及び消失が認められた（外国人データ）。

16.2 吸収

健康被験者27例にグルコースクランプ施行下で本剤15単位を腹部、上腕部もしくは大腿部に単回皮下投与又は本剤15単位を静脈内投与注3)した4)。皮下投与について、それぞれの投与部位でのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比とその90%信頼区間は、上腕部/腹部で1.04［0.922,1.18］及び1.03［0.992,1.07］、大腿部/腹部で0.832［0.737,0.940］及び1.00［0.962,1.04］であった。絶対的バイオアベイラビリティは、腹部、上腕部及び大腿部でそれぞれ65%、65%及び64%であった。

静脈内投与注3)時のクリアランス及び半減期の幾何平均値はそれぞれ32L/h及び44分であった（外国人データ）。

注3)本剤の承認された用法は皮下投与である。

16.6 特定の背景を有する患者

16.6.1 高齢者

高齢1型糖尿病患者37例（65歳以上）及び非高齢1型糖尿病患者40例（18歳以上45歳以下）にグルコースクランプ施行下で本剤又はヒューマログ15単位を単回皮下投与した5)。本剤投与時の非高齢患者に対する高齢患者のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（高齢患者/非高齢患者）とその95%信頼区間は、1.08［0.894,1.29］及び1.17［1.04,1.32］であった。高齢患者における本剤又はヒューマログ投与時の投与から血清中インスリンリスプロ濃度が最初に検出可能となるまでの時間（onset of appearance、平均値）は1.3及び6.7分、投与後初期の曝露量（AUC0-15min、幾何平均値）は37.8及び5.41pmol・h/Lであった（外国人データ）。

16.8 その他

16.8.1グルコースクランプにおけるグルコース注入率

1型糖尿病患者31例にグルコースクランプ施行下で本剤又はヒューマログ15単位を単回皮下投与したときのグルコース注入率の推移及び薬力学作用パラメータは以下のとおりであった2)。ヒューマログと比べて本剤投与後ではグルコース低下作用が速やかに発現し（Tonset及びEarly 50% tRmax）、作用持続時間が短縮したが、総グルコース注入量（Gtot）は本剤とヒューマログで同様であった。

図2）1型糖尿病患者に本剤又はヒューマログ15単位単回皮下投与後のグルコース注入率（平均値）

	本剤	ヒューマログ
N	31	30
	最小二乗平均値	差(本剤-ヒューマログ) [95%信頼区間]
tRmax (min)	102.86	122.59	-19.73 [-33.94, -5.52]
Tonset (min)	16.83	23.20	-6.37 [-9.71, -3.03]
Early 50% tRmax (min)	29.85	40.45	-10.60 [-13.98, -7.21]
Duration of action (min)	302.77	371.21	-68.44 [-97.88, -39.01]
	最小二乗幾何平均値	比(本剤/ヒューマログ) [95%信頼区間]
Rmax (mg/kg/min)	6.85	5.97	1.15 [1.02, 1.29]
Gtot(0-30min) (mg/kg)	42.77注4)	19.76注4)	2.16 [1.68, 2.86]
Gtot(0-1h) (mg/kg)	191.84	122.12	1.57 [1.34, 1.83]
Gtot (mg/kg)	1186.84	1275.54	0.93 [0.79, 1.09]

略語: tRmax:最大グルコース注入率到達時間、Tonset:血糖値がベースラインから5mg/dL低下したときの時間、Early 50% tRmax:tRmaxの50%に達する時間、Duration of action:インスリンの作用持続時間、Rmax:最大グルコース注入率、Gtot:総グルコース注入量

注4)最小二乗平均値

2型糖尿病患者でも同様に、ヒューマログと比べて本剤投与時ではグルコース低下作用が速やかに発現し、総グルコース注入量は本剤とヒューマログで同様であった（外国人データ）。

ルムジェブ注ミリオペン

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）