ルセフィ錠5mg

18.1 作用機序

腎臓の近位尿細管においてグルコースの再吸収を担うナトリウム-グルコース共輸送体2（sodium glucose cotransporter 2; SGLT2）の活性を阻害し、血中の過剰なグルコースを尿中に排泄することで血糖値を低下させる33),34)。

18.2 SGLT2阻害作用

ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）を選択的に阻害した（Ki値：1.1nmol/L）35),36)（in vitro）。

18.3 尿糖排泄作用

1. 18.3.1肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット及びdb/dbマウス）において、単回経口投与により尿糖排泄量（投与後8又は24時間）を増加させた34),37)。また、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により尿糖排泄量（投与後24時間）を増加させた38)。

2. 18.3.2成人2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ投与後24時間までの尿糖排泄量を増加させた2),3)。

18.4 血糖降下作用

1. 18.4.1肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット）において、単回経口投与により糖負荷後の血糖値上昇を抑制した34)。また、肥満2型糖尿病モデル（db/dbマウス）において、4週間の1日1回反復経口投与により糖化ヘモグロビンのベースラインからの変化量を低下させた39)。さらに、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により糖化ヘモグロビン値を低下させた38)。

2. 18.4.2成人2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ朝食、昼食及び夕食の各食後4時間における血糖値AUC、並びに空腹時血糖値を改善させた2),3)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。

平均値±標準偏差

**

注2)中央値（最小値，最大値）

2. **16.1.2反復投与成人2型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与7日目のAUC0-24hから算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び5mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8%であった2),3)。

平均値±標準偏差

**

注3)中央値（最小値，最大値）

注4)1日目はAUC0-∞、7日目はAUC0-24h

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食5分前（食前）又は朝食30分後（食後）に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-72hの幾何平均値の比とその90%信頼区間は、食後/食前で0.790［0.670, 0.933］及び0.986［0.958, 1.01］、空腹時/食前で0.922［0.781, 1.09］及び0.980［0.953, 1.01］、食後/空腹時で0.857［0.726, 1.01］及び1.01［0.977, 1.04］、食前/空腹時で1.08［0.919, 1.28］及び1.02［0.991, 1.05］であった1)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ヒト血漿における蛋白結合率は、50～5000ng/mLの範囲で96.0～96.3%であった4)（in vitro、超遠心法）。

16.4 代謝

健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、O-脱エチル体（M2）、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体（M17）、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体（M8）及びM2のグルクロン酸抱合体（M12）が認められた5)。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）に対する未変化体及びM2の50%阻害濃度（IC50値）は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった6)（in vitro）。 ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1が関与することが示された5)（in vitro）。 ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC50値：58.3µmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC50＞100µmol/L）7)（in vitro）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが7)（in vitro）、成人2型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった8),9)（外国人のデータ）。

16.5 排泄

健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率（平均値）は4.47%であった1)。 ルセオグリフロジンはP-糖蛋白質（P-gp）の基質であったが、乳がん耐性蛋白質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）及び有機カチオントランスポーター（OCT2）の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用（IC50値：93.1µmol/L）を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった（IC50＞100µmol/L）7)（in vitro）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害者

腎機能障害を伴う成人2型糖尿病患者及び正常腎機能を有する成人2型糖尿病患者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した10),11)。

平均値±標準偏差

**

注5)推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）

注6)中央値（最小値，最大値）

注7)投与24時間後までの累積尿糖排泄量のベースライン（投与前日）からの変化量

2. **16.6.2肝機能障害者中等度までの成人肝機能障害者及び正常肝機能を有する成人被験者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23%低下した12),13)。

平均値±標準偏差

**

注8)中央値（最小値，最大値）

3. 16.6.3高齢者

高齢者（65歳以上の男女24例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞（平均値±標準偏差）は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり14)、別試験での検討から20～40歳の健康成人男性（8例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった15)。

4. 16.6.4小児**

小児2型糖尿病患者（9～17歳）にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgをそれぞれ食直前に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった16)。

平均値±標準偏差

**

注9)中央値（最小値，最大値）

注10)n＝5

16.7 薬物相互作用

健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった8),17),18)。

注11)AUC0-24h