-
既存治療で効果不十分な下記疾患
-
関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
-
乾癬性関節炎
-
X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎
-
強直性脊椎炎
-
**巨細胞性動脈炎
-
アトピー性皮膚炎注）
-
中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
-
中等症から重症の活動期クローン病の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
-
注）最適使用推進ガイドライン対象
【警告】
- 〈効能共通〉
-
1.1本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等や悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。
-
1.2感染症
-
1.2.1重篤な感染症
肺炎、敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症等の致命的な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発現に注意すること。
- 1.2.2結核
肺外結核（泌尿生殖器、リンパ節等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている。
- 1.3本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。
- 〈関節リウマチ〉
- 1.4本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。
- 〈乾癬性関節炎〉
- 1.5本剤の治療を開始する前に、既存の全身治療の適用を十分に勘案すること。
- 〈X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、巨細胞性動脈炎〉
- **1.6本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分に勘案すること。
- 〈潰瘍性大腸炎〉
- 1.7本剤の治療を行う前に、既存治療薬（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること。
- 〈クローン病〉
- 1.8本剤の治療を行う前に、栄養療法、既存治療薬（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
-
2.1本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
-
2.2重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状が悪化するおそれがある。］
-
2.3活動性結核の患者［症状が悪化するおそれがある。］
-
2.4重度の肝機能障害を有する患者
-
2.5好中球数が1000/mm3未満の患者
-
2.6リンパ球数が500/mm3未満の患者
-
2.7ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者
-
2.8妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈関節リウマチ〉
通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて7.5mgを1日1回投与することができる。
- 〈乾癬性関節炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、巨細胞性動脈炎〉**
通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。
- 〈アトピー性皮膚炎〉
*通常、成人及び12歳以上かつ体重30kg以上の小児にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
- 〈潰瘍性大腸炎〉
導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。 維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
- 〈クローン病〉
導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回12週間経口投与する。 維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
-
8.1本剤は、免疫反応に関与するJAKファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。
-
8.2本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。
-
8.3好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、投与前の検査値を測定するとともに本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること。
-
8.4播種性を含む帯状疱疹等のウイルスの再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。
-
8.5本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、投与に先立ってB型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。
-
8.6感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチン接種は行わないこと。
-
8.7非黒色腫皮膚癌を除く、悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。
-
8.8皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の非黒色腫皮膚癌があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。臨床試験において本剤15mgと比較して本剤30mgで非黒色腫皮膚癌の発現率が高いことが報告されている。
-
8.9総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
-
8.10トランスアミナーゼ値の上昇があらわれることがあるので、ベースラインを測定するとともに、本剤投与中は観察を十分に行うこと。トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍以上に上昇した症例も報告されている。
- 〈巨細胞性動脈炎〉
- **8.11臨床試験において、本剤と高用量の副腎皮質ステロイド薬を長期に併用投与した場合の安全性は確認されていない。本剤の投与後は、患者の状態に応じて副腎皮質ステロイド薬の減量を考慮すること。
- 〈アトピー性皮膚炎〉
-
8.12本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。
-
8.13本剤は免疫抑制作用を有することから、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者への投与に際しては十分な観察を行い、皮膚感染症の発現に注意すること。アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚感染症が報告されている。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
-
9.1.1感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者
-
9.1.2結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
-
(1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。
-
(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。
-
胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
-
結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
-
インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
-
結核患者との濃厚接触歴を有する患者
- 9.1.3易感染性の状態にある患者
感染症を発現するリスクが高い。
-
9.1.4静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者
-
9.1.5動脈血栓塞栓症のリスクを有する患者**
［11.1.7参照］
- 9.1.6B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。
- 9.1.7C型肝炎患者
HCV抗体陽性、HCV RNA陽性の患者は臨床試験から除外されている。
- 9.1.8腸管憩室のある患者
消化管穿孔があらわれるおそれがある。
- 9.1.9間質性肺炎の既往歴のある患者
定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎があらわれるおそれがある。
- 9.1.10好中球減少（好中球数1000/mm3未満を除く）のある患者
好中球減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.11リンパ球減少（リンパ球数500/mm3未満を除く）のある患者
リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。
- 9.1.12ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者
ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
投与しないこと。臨床試験において除外されている。
- 9.3.2軽度又は中等度の肝機能障害のある患者
肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1月経周期において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギでヒト臨床用量15mg、30mg、45mg（母体経口投与量は4mg/kg/日及び25mg/kg/日）のそれぞれ1.2倍、0.7倍、0.56倍及び11倍、6.6倍、5.3倍に相当する曝露量で催奇形性が確認されている1)。
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。
9.7 小児等
- 〈関節リウマチ、乾癬性関節炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、クローン病〉
- 9.7.1小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
- 〈アトピー性皮膚炎〉
- 9.7.2体重30kg以上40kg未満の小児に投与する場合には、観察を十分に行い、慎重に投与すること。12歳未満、又は体重40kg未満の小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら、用量に留意して慎重に投与すること。臨床試験では非高齢者と比較して重篤な感染症等の有害事象の発現率の上昇が認められている。また、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病を対象とした臨床試験では、65歳以上の患者において、15mg1日1回投与と比較して、30mg1日1回投与で重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。
相互作用
- 本剤は主としてCYP3Aで代謝される。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| CYP3Aを強く阻害する薬剤 • イトラコナゾール リトナビル クラリスロマイシン等グレープフルーツ |
本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これらを長期間併用する場合は副作用の発現等に注意すること。 | CYP3A阻害作用により本剤のクリアランスが低下するため。 |
| CYP3Aを強く誘導する薬剤 • リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン等セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 |
本剤の血中濃度が低下し、効果減弱のおそれがある。併用する場合は疾患活動性の変化をモニタリングすること。 | CYP3A誘導作用により本剤のクリアランスが増加するため。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| CK上昇 | 頻度不明 |
| インフルエンザ | 頻度不明 |
| ウイルス性上気道感染を含む） | 頻度不明 |
| ウイルス性咽頭炎 | 頻度不明 |
| ウイルス性喉頭炎 | 頻度不明 |
| ウイルス性気道感染 | 頻度不明 |
| ざ瘡（嚢胞性ざ瘡 | 頻度不明 |
| ざ瘡様皮膚炎を含む） | 頻度不明 |
| そう痒性皮疹 | 頻度不明 |
| ヘルペスウイルス感染 | 頻度不明 |
| ヘルペス性皮膚炎 | 頻度不明 |
| ヘルペス眼感染 | 頻度不明 |
| レンサ球菌性咽頭炎 | 頻度不明 |
| 上咽頭炎 | 頻度不明 |
| 上気道感染（急性副鼻腔炎 | 頻度不明 |
| 丘疹性皮疹 | 頻度不明 |
| 低比重リポ蛋白増加を含む） | 頻度不明 |
| 体重増加 | 1%未満 |
| 副鼻腔炎 | 頻度不明 |
| 単純ヘルペス（陰部ヘルペス | 頻度不明 |
| 口腔カンジダ症 | 1%未満 |
| 口腔ヘルペスを含む） | 頻度不明 |
| 口腔咽頭痛 | 頻度不明 |
| 咳嗽 | 頻度不明 |
| 咽頭扁桃炎 | 頻度不明 |
| 咽頭炎 | 頻度不明 |
| 咽頭膿瘍 | 頻度不明 |
| 喉頭炎 | 頻度不明 |
| 基底細胞癌 | 1%未満 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 扁桃炎 | 頻度不明 |
| 斑状丘疹状皮疹 | 頻度不明 |
| 斑状皮疹 | 頻度不明 |
| 末梢性浮腫 | 1%未満 |
| 毛包炎 | 頻度不明 |
| 毛孔性皮疹 | 頻度不明 |
| 気管支炎（ウイルス性気管支炎 | 頻度不明 |
| 気管気管支炎を含む） | 頻度不明 |
| 気道感染 | 頻度不明 |
| 疲労 | 1%未満 |
| 発熱 | 1%未満 |
| 発疹（紅斑性皮疹 | 頻度不明 |
| 皮膚乳頭腫 | 1%未満 |
| 皮膚有棘細胞癌 | 1%未満 |
| 眼部単純ヘルペス | 頻度不明 |
| 細菌性扁桃炎 | 頻度不明 |
| 細菌性気管支炎 | 頻度不明 |
| 腹痛（上腹部痛を含む） | 頻度不明 |
| 膿疱性皮疹を含む） | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 1%未満 |
| 陰部単純ヘルペス | 頻度不明 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
| 高コレステロール血症（血中コレステロール増加を含む） | 頻度不明 |
| 高トリグリセリド血症 | 1%未満 |
| 高脂血症（脂質異常症 | 頻度不明 |
| 鼻ヘルペス | 頻度不明 |
| 鼻喉頭炎 | 頻度不明 |
| 鼻炎 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ヤヌスキナーゼ（JAK）は炎症応答、造血、及び免疫監視を含む広範囲の細胞プロセスに関与するサイトカインまたは増殖因子シグナルを伝達する重要な細胞内酵素である。JAKファミリーの酵素には、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2があり、シグナル伝達及び転写活性化因子（STAT）のリン酸化及び活性化に関わる。JAK1は炎症性サイトカインシグナルにおいて重要であるが、JAK2は赤血球成熟にとって重要であり、JAK3シグナルは免疫監視及びリンパ球機能において重要な役割を示す47)。ウパダシチニブは選択的かつ可逆的にJAKを阻害し、STATリン酸化の阻害を介して炎症性サイトカインのシグナル伝達を抑制する。 アトピー性皮膚炎の病因は、JAK1経路を介してシグナルを伝達する炎症誘発性サイトカイン（IL-4、IL-13、IL-22、TSLP、IL-31及びIFN-γを含む）によって引き起こされる。ウパダシチニブによるJAK阻害は、湿疹性皮膚病変及びそう痒症などのアトピー性皮膚炎の徴候及び症状を誘発する多くのメディエーターのシグナル伝達を減少させる48),49),50)。 炎症性サイトカイン（主にIL-6、IL-7、IL-15及びIFNγ） はJAK1経路を介してシグナルを伝達し、炎症性腸疾患の病因に関与する。ウパダシチニブによるJAK阻害は炎症性腸疾患の炎症負荷、徴候及び症状の原因であるJAK依存性サイトカインのシグナル伝達を調節する。
18.2 JAK阻害活性
ウパダシチニブは、細胞アッセイ系においてJAK1及びJAK2を阻害し、EC50はそれぞれ9nmol/L及び628nmol/Lであった。また、キナーゼアッセイにおいて、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2酵素活性を阻害し、IC50はそれぞれ0.043µmol/L、0.12µmol/L、2.3µmol/L及び4.69µmol/Lであった51)。
18.3 アジュバント誘導関節炎に対する足浮腫抑制作用
ウパダシチニブはアジュバント誘導ラット関節炎モデルにおいて、後足浮腫及び骨侵食を用量依存的に抑制した52)。
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回投与
健康被験者に本剤7.5～30mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す2)（外国人データ）。
| パラメータ （単位） | 7.5mg （12例） |
15mg （40例） |
30mg （42例） |
|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | 14.4 （7.47） |
26.3 （8.64） |
58.2 （17.5） |
| Tmaxa（h） | 3.0 ［1.5-4.0］ |
3.0 ［1.0–4.0］ |
2.0 ［1.0–4.0］ |
| AUC∞ （ng・h/mL） | 145 （51.0） |
235 （59.7） |
486 （115） |
| T1/2b（h） | 12.3 （7.39） |
8.25 （4.72） |
10.6 （6.06） |
平均値（標準偏差） a. 中央値 ［最小値－最大値］ b. 調和平均値（疑似標準偏差）
- 16.1.2反復投与**
日本人関節リウマチ患者に本剤を1日1回7.5～30mg空腹時反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであり、投与開始後4日以内で定常状態に到達し、蓄積はほとんど認められなかった3)（日本人データ）。
| パラメータ （単位） | 7.5mg （6例） |
15mg （13例） |
30mg （10例） |
|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | 31.9 （4.12） |
61.0 （19.5） |
111 （46.9） |
| Tmaxa（h） | 2.0 ［1.0-4.0］ |
2.0 ［1.5-6.0］ |
2.0 ［1.0-4.0］ |
| AUCτb（ng・h/mL） | 272 （59.3） |
520 （215） |
900 （290） |
平均値（標準偏差） a. 中央値 ［最小値－最大値］ b. 投与間隔（τ）：24時間
第Ⅲ相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人乾癬性関節炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、Cmax 42.4［28.5, 52.3］ng/mL、AUCτ 365［259, 542］ng・h/mLであった4) 。 X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における薬物動態は強直性脊椎炎患者と類似しており、強直性脊椎炎患者を含む第Ⅲ相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、Cmax 42.0［30.3, 51.0］ng/mL、AUCτ 443［359, 608］ng・h/mLであった5)。 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人強直性脊椎炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、Cmax 40.0［34.8, 53.4］ng/mL、AUCτ 416［337, 494］ng・h/mLであった6)。 第Ⅲ相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人巨細胞性動脈炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、Cmax 55.8［44.6,60.4］ng/mL、AUCτ 481［354, 617］ng・h/mLであった7)。 臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人アトピー性皮膚炎患者に本剤を1日1回15mg又は30mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 34.8［24.9, 43.4］ng/mL、AUCτ 370［231, 535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax 72.6［57.6, 85.2］ng/mL、AUCτ 643［422, 1130］ng・h/mLであった8)。 日本人潰瘍性大腸炎患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 46.1［37.8，55.3］ng/mL、AUCτ358［302，535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax 92.6［71.9，143］ng/mL、AUCτ737［451，1260］ng・h/mL、45mg投与時でCmax 133［99.1，185］ng/mL、AUCτ1114［761，1663］ng・h/mLであった9)。 臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人クローン病患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90%信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 53.4［38.7，81.0］ng/mL、AUCτ 369［264，592］ng・h/mL、30mg投与時でCmax79.1［51.7，115］ng/mL、AUCτ 618［274，872］ng・h/mL、45mg投与時でCmax 113［90.4，253］ng/mL、AUCτ 940［597，2318］ng・h/mLであった10)。
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康被験者42例に本剤30mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してAUC∞及びCmaxがそれぞれ29%及び39%増加した11)（外国人データ）。健康被験者66例に本剤45mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してAUC∞及びCmaxがそれぞれ26%及び60%増加した12)（外国人データ）。
16.3 分布
ウパダシチニブのヒト血漿蛋白結合率は52%であった。ウパダシチニブの血液/血漿濃度比は1.0であり、血球及び血漿分画への移行は同程度であった13)（in vitro）。
16.4 代謝
ウパダシチニブはCYP3A4により代謝され、CYP2D6の寄与もわずかに認められる。ウパダシチニブの薬理活性は未変化体に起因している。放射性標識体を用いたヒト試験から、ウパダシチニブの未変化体は血漿中総放射能の79%を占めたほか、一酸素付加後のグルクロン酸抱合体が13%及び一酸素付加後の開環体が7.1%検出された。ウパダシチニブの薬理活性代謝物は認められていない14),15)（in vitro及び外国人データ）。
16.5 排泄
ウパダシチニブの終末相における平均消失半減期は8～14時間であった。健康成人被験者に14C-ウパダシチニブを単回経口投与したとき、投与放射能の24%が尿中に、38%が糞中にウパダシチニブ未変化体として排泄され、34%が代謝物として排泄された15),16)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
ウパダシチニブのAUC∞は腎機能正常被験者（eGFR:90mL/min/1.73m2以上）と比較して、軽度（eGFR:60～89mL/min/1.73m2）、中等度（eGFR:30～59mL/min/1.73m2）及び高度（eGFR:15～29mL/min/1.73m2）の腎機能障害被験者でそれぞれ18%、33%及び44%高かった。ウパダシチニブのCmaxは、腎機能正常被験者と腎機能障害被験者で同程度であった17)（外国人データ）。
| パラメータ （単位） |
正常 （6例） |
軽度 （6例） |
中等度 （5例） |
高度 （6例） |
|---|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | 31.1 （11.8） |
32.5 （10.2） |
28.2 （8.05） |
33.7 （5.96） |
| Tmaxa（h） | 1.8 ［1.0-6.0］ |
2.5 ［1.5–6.0］ |
1.5 ［1.0–6.0］ |
3.5 ［2.0–6.0］ |
| AUC∞ （ng・h/mL） | 270 （77.7） |
323 （90.7） |
361 （86.9） |
341 （63.2） |
| T1/2b（h） | 11.0 （5.51） |
10.5 （7.00） |
10.4 （11.2） |
8.63 （4.43） |
平均値（標準偏差） a. 中央値 ［最小値－最大値］ b. 調和平均値（疑似標準偏差）
- 16.6.2肝機能障害患者
ウパダシチニブのAUC∞は肝機能正常被験者と比較して、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者でそれぞれ28%及び24%高かった。ウパダシチニブのCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度肝機能障害被験者では同程度、中等度肝機能障害被験者では43%高かった。重度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類C）における試験は実施していない18)（外国人データ）。
| パラメータ （単位） |
正常 （6例） |
軽度 （6例） |
中等度 （5例） |
|---|---|---|---|
| Cmax （ng/mL） | 26.6 （8.39） |
27.3 （6.98） |
37.2 （8.94） |
| Tmaxa（h） | 2.5 ［1.5-3.0］ |
2.5 ［1.5–3.0］ |
1.5 ［1.5–4.0］ |
| AUC∞ （ng・h/mL） | 215 （56.1） |
274 （74.5） |
290 （141） |
| T1/2b（h） | 8.93 （4.87） |
7.99 （4.60） |
4.14 （1.46） |
平均値（標準偏差） a. 中央値 ［最小値－最大値］ b. 調和平均値（疑似標準偏差）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1併用薬がウパダシチニブの薬物動態に及ぼす影響
In vitro試験の結果、ウパダシチニブはCYP3A4により代謝され、CYP2D6の寄与もわずかに認められる。ウパダシチニブの血漿曝露量に及ぼす併用薬の影響を下表に示す（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬 投与量 |
ウパダシチニブ 投与量 |
例数 | ウパダシチニブの 薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90%信頼区間］ 併用/単独 |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | ||||
| ケトコナゾール19) （強いCYP3A阻害） |
400mg 1日1回 6日間 |
3mg 単回a |
11 | 1.70 ［1.55-1.89］ |
1.75 ［1.62-1.88］ |
| リファンピシン19) （強いCYP3A誘導） |
600mg 1日1回 9日間 |
12mg 単回a |
12 | 0.49 ［0.44-0.55］ |
0.39 ［0.37-0.42］ |
| メトトレキサート20) | 10から25mg/週を少なくとも4週間 | 6、12又は24mg 1日2回 26日間a |
10 | 0.97 ［0.86-1.09］ |
0.99 ［0.93-1.06］ |
| リファンピシン19) （OATP1B阻害） |
600mg 単回 |
12mg 単回a |
12 | 1.14 ［1.02-1.28］ |
1.07 ［1.01-1.14］ |
a. ウパダシチニブ速放性製剤
母集団薬物動態解析の成績より、pH調整剤（制酸剤、プロトンポンプ阻害薬など）やCYP2D6表現型は、ウパダシチニブの薬物動態に影響を及ぼさなかった21),22) 。
- 16.7.2ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を下表に示す（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬 投与量 |
ウパダシチニブ 投与量 |
例数 | 併用薬の薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90%信頼区間］ 併用/単独 |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | ||||
| ミダゾラム23) （CYP3A基質） |
5mg 単回 |
45mg 1日1回 10日間 |
19 | 0.75 ［0.69-0.83］ |
0.76 ［0.69-0.83］ |
| ロスバスタチン24) （OATP1B基質） |
5mg 単回 |
30mg 1日1回 10日間 |
12 | 0.77 ［0.63-0.94］ |
0.67 ［0.56-0.82］ |
| アトルバスタチン24) （OATP1B基質） |
10mg 単回 |
30mg 1日1回 10日間 |
24 | 0.88 ［0.79-0.97］ |
0.77 ［0.70-0.85］ |
| エチニル エストラジオール25) （経口避妊薬） |
0.03mg 単回 |
30mg 1日1回 14日間 |
22 | 0.96 ［0.89-1.02］ |
1.11 ［1.04-1.19］ |
| レボ ノルゲストレル25) （経口避妊薬） |
0.15mg 単回 |
30mg 1日1回 14日間 |
22 | 0.96 ［0.87-1.06］ |
0.96 ［0.85-1.07］ |
| メトトレキサート20) | 10から25mg/週を少なくとも4週間 | 6、12又は24mg 1日2回 26日間a |
10 | 1.03 ［0.86-1.23］ |
1.14 ［0.91-1.43］ |
| カフェイン23) （CYP1A2基質） |
200mg 単回 |
45mg 1日1回 11日間 |
18 | 1.05 ［0.97-1.14］ |
1.04 ［0.95-1.13］ |
| ブプロピオン26) （CYP2B6基質） |
150mg 単回 |
30mg 1日1回 11日間 |
22 | 0.87 ［0.79-0.96］ |
0.92 ［0.87-0.98］ |
| デキストロ メトルファン23) （CYP2D6基質） |
30mg 単回 |
45mg 1日1回 11日間 |
19 | 1.30 ［1.13-1.50］ |
1.35 ［1.18-1.54］ |
| オメプラゾール23) （CYP2C19基質） |
40mg 単回 |
45mg 1日1回 11日間 |
18 | 0.78 ［0.58-1.05］ |
0.98 ［0.85-1.13］ |
| Sワルファリン23) （CYP2C9基質） |
10mg 単回 |
45mg 1日1回 11日間 |
18 | 1.18 ［1.05-1.33］ |
1.12 ［1.05-1.20］ |
a. ウパダシチニブ速放性製剤