リバゼブ配合錠HD

18.1 作用機序

1. 18.1.1ピタバスタチン

ピタバスタチンは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害することにより、肝臓でのコレステロール合成を阻害する。その結果、肝臓のLDL受容体の発現が促進し、血液中から肝臓へのLDLの取り込み促進により血漿総コレステロールが低下する。また、肝臓での持続的なコレステロール合成阻害により血液中へのVLDL分泌が減少し、血漿トリグリセリドが低下する。

1. (1)LDL受容体発現促進作用

ピタバスタチンは、ヒト肝癌由来細胞（HepG2細胞）においてLDL受容体mRNAの発現を促進し、LDLの結合量、取り込み量、アポB分解量が増加した27),28)（in vitro）。また、経口投与により用量依存的にLDL受容体の発現を促進した29)（モルモット）。

2. (2)VLDL分泌低下作用

ピタバスタチンの経口投与により、VLDL-トリグリセリドの分泌は有意に低下した29)（モルモット）。

2. 18.1.2エゼチミブ

エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた30),31),32),33)。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する34),35),36)。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した37)。 エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験32)及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験38),39),40)において示された。 また、ラット等において、エゼチミブはコレステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった30)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1ピタバスタチン

2. (1)HMG-CoA還元酵素阻害作用

ピタバスタチンは、ラット肝ミクロゾームを用いた試験において、HMG-CoA還元酵素を拮抗的に阻害し、阻害作用のIC50値は6.8nMであった41)（in vitro）。

2. (2)コレステロール合成阻害作用

ピタバスタチンは、HepG2細胞を用いた試験において、コレステロール合成を濃度依存的に阻害した27)（in vitro）。また、経口投与した場合のコレステロール合成阻害作用は肝臓に選択的であった41)（ラット）。

3. (3)血漿脂質低下作用

ピタバスタチンの経口投与により、血漿総コレステロール、血漿トリグリセリドは有意に低下した29),41)（モルモット、イヌ）。

4. (4)脂質蓄積及び内膜肥厚抑制作用

ピタバスタチンは、酸化LDLを負荷したマクロファージ（マウス単球由来株細胞）においてコレステロールエステルの蓄積を抑制した42)（in vitro）。また、経口投与により頚動脈擦過モデルにおける内膜肥厚を有意に抑制した43)（ウサギ）。

2. 18.2.2エゼチミブ

3. (1)血中コレステロール低下作用

高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した32),33)。

2. (2)粥状動脈硬化病変進展抑制作用

エゼチミブは反復混餌投与により粥状動脈硬化モデルにおける大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した31)（マウス）。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性55例に本剤HD1錠又はピタバスタチンカルシウム錠4mg及びエゼチミブ錠10mg各1錠（単剤併用）を、クロスオーバー法により空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を示す3)。

AUC0-t, Cmax, T1/2：平均値±標準偏差（例数） Tmax：中央値［最小値, 最大値］（例数）

図　ピタバスタチン（未変化体）の空腹時単回経口投与時の血漿中濃度推移（本剤HD又は単剤併用）図　エゼチミブ（非抱合体）の空腹時単回経口投与時の血漿中濃度推移（本剤HD又は単剤併用）

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

2. (1)ピタバスタチン

健康成人男性14例に本剤HD1錠を空腹時又は朝食後に単回経口投与したとき、ピタバスタチン（未変化体）の薬物動態に対する食事の影響は、食後投与では空腹時投与に比べCmaxが42.5%低下したが、AUCに大きな差は認められなかった3)。

2. (2)エゼチミブ

健康成人男性14例に本剤HD1錠を空腹時又は朝食後に単回経口投与したとき、エゼチミブ（非抱合体）の薬物動態に対する食事の影響は、食後投与では空腹時投与に比べCmaxが32.2%上昇したが、AUCに大きな差は認められなかった3)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

2. (1)ピタバスタチン

ピタバスタチンの血漿蛋白結合率は高く、ヒト血漿及び4%ヒト血清アルブミンで99.5～99.6%、0.06%ヒトα1酸性糖蛋白で94.3～94.9%であった4)（in vitro）。

2. (2)エゼチミブ

ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、3H-エゼチミブ（非抱合体）99.5～99.8%、3H-エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）87.8～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない5)（in vitro）。

16.4 代謝

1. 16.4.1ピタバスタチン

2. (1)代謝経路

ピタバスタチンは、体内でラクトン体への環化、側鎖のβ酸化、キノリン環の水酸化及びグルクロン酸あるいはタウリン抱合化等により代謝された6),7)（ラット、ウサギ、イヌ）。

2. (2)血中及び尿中代謝物

健康成人男性にピタバスタチンを投与したとき、血液中では未変化体及び主代謝物であるラクトン体が認められ、その他の代謝物としてはプロパン酸誘導体、8位水酸化体がわずかに認められた。尿中では未変化体、ラクトン体、デヒドロラクトン体、8位水酸化体及びこれらの抱合体がいずれもわずかに認められた8),9)。

3. (3)代謝酵素

ピタバスタチンは、ヒト肝ミクロゾームを用いた代謝試験においてわずかに代謝され、主にCYP2C9により8位水酸化体を生じた4)（in vitro）。

2. 16.4.2エゼチミブ

エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）に代謝される。 外国人健康成人男性8例に14C-エゼチミブカプセル20mg注）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった10)。 注）本剤の承認用量は1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして2mg/10mg又は4mg/10mg）である。

16.5 排泄

1. 16.5.1ピタバスタチン

2. (1)排泄経路

ピタバスタチンの主たる排泄経路は糞中排泄であった7)（ラット、イヌ）。

2. (2)排泄率

健康成人男性各6例にピタバスタチンカルシウムとして2mg、4mgを単回経口投与したとき、尿中排泄率は低く、未変化体で0.6%未満、ラクトン体で1.3%未満、合計でも2%未満であった。 また、健康成人男性6例にピタバスタチンカルシウムとして4mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、未変化体及びラクトン体の尿中排泄量は初回から7回目の投与まで増加を示さず、投与終了とともに速やかに減少した11)。

2. 16.5.2エゼチミブ

3. (1)尿・糞中排泄

外国人健康成人男性8例に14C-エゼチミブカプセル20mg注）を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった10)。 健康成人男性各6例にエゼチミブ10mg、20mg注）、40mg注）を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体+グルクロン酸抱合体）排泄率は8.7～11%であった12)。 注）本剤の承認用量は1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして2mg/10mg又は4mg/10mg）である。

2. (2)胆汁中排泄（腸肝循環）

エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）10),13)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

2. (1)ピタバスタチン

腎機能障害（血清クレアチニン基準値上限の1.5倍以上3倍以下）を有する高コレステロール血症患者6例と腎機能が正常な高コレステロール血症患者6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを1日1回7日間反復経口投与したとき、腎機能障害患者の投与7日目の血漿中濃度は腎機能正常者に比しCmaxで1.7倍、AUCで1.9倍を示した14)。

2. (2)エゼチミブ

重度の外国人慢性腎機能障害患者8例（クレアチニンクリアランス10～29mL/min）にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、外国人健康成人9例（クレアチニンクリアランス＞80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた13)。

2. 16.6.2肝機能障害患者

3. (1)ピタバスタチン

外国人肝硬変患者12例と外国人健康成人6例にピタバスタチンカルシウムとして2mgを単回経口投与したとき、血漿中濃度は健康成人に比しChild-Pugh grade Aの患者ではCmaxで1.3倍、AUCで1.6倍、Child-Pugh grade Bの患者ではCmaxで2.7倍、AUCで3.9倍を示した15)。 肝機能障害患者（脂肪肝）6例と肝機能正常者6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを7日間反復経口投与したとき、薬物動態への影響は少なかった16)。

2. (2)エゼチミブ

軽度、中等度又は重度の外国人慢性肝機能障害患者各4例と外国人健康成人8例にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して中等度及び重度の肝機能障害患者においては、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCは4.8～5.8倍高値であり、血漿中エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のAUCは肝機能障害の重症度に応じて1.7～4倍高値であった13)。

3. 16.6.3高齢者

4. (1)ピタバスタチン

高齢男性6例（年齢65～71歳）と非高齢男性5例（年齢22～24歳）に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを5日間反復経口投与したとき、両群の薬物動態パラメータに差は認められなかった8)。

2. (2)エゼチミブ

高齢者12例（年齢65～75歳）にエゼチミブ10mgを1日1回10日間反復経口投与したとき、非高齢対照群11例（年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ（グルクロン酸抱合体）濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった17)。

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ピタバスタチン

2. (1)シクロスポリン

健康成人男性6例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして2mgを6日間反復経口投与し、6日目の投与1時間前にシクロスポリン2mg/kgを単回経口投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで6.6倍、AUCで4.6倍に上昇した18)。

2. (2)エリスロマイシン

外国人健康成人18例に1日4回エリスロマイシン500mgを6日間反復経口投与し、4日目の朝にピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで3.6倍、AUCで2.8倍に上昇した19)。

3. (3)リファンピシン

外国人健康成人18例に1日1回リファンピシン600mgを15日間反復経口投与し、11～15日目に1日1回ピタバスタチンとして4mgを併用投与したとき、単独投与と比しピタバスタチンの血漿中濃度はCmaxで2.0倍、AUCで1.3倍に上昇した20)。

4. (4)フィブラート系薬剤

外国人健康成人24例に1日1回ピタバスタチンカルシウムとして4mgを6日間反復経口投与し、8日目からフェノフィブラート又はゲムフィブロジルを7日間併用投与したとき、ピタバスタチンの血漿中濃度（AUC）はフェノフィブラートで1.2倍、ゲムフィブロジルで1.4倍に上昇した21)。

5. (5)In vitro試験

ピタバスタチンはCYP分子種のモデル基質に対する阻害試験では、CYP2C9の基質のトルブタミド、CYP3A4の基質のテストステロンの代謝に影響しなかった4)。また、ピタバスタチンの肝臓への取り込みに有機アニオントランスポーターOATP1B1（OATP-C/OATP2）が関与しており、シクロスポリン、エリスロマイシン及びリファンピシンによって取り込みが阻害された22)。

2. 16.7.2エゼチミブ

3. (1)チトクロームP450酵素系への影響

外国人健康成人12例にエゼチミブ20mg注）と各種チトクロームP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった5)。 注）本剤の承認用量は1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして2mg/10mg又は4mg/10mg）である。

2. (2)コレスチラミンによる影響

外国人成人8例（LDL-コレステロール値≧130mg/dL）にコレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を14日間併用投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体+グルクロン酸抱合体）濃度のAUCが低下した。エゼチミブ単独投与と比較したコレスチラミン併用投与時の相対的バイオアベイラビリティは45%であった5)。

3. (3)フェノフィブラートとの相互作用

外国人成人8例（LDL-コレステロール値≧130mg/dL）にフェノフィブラート200mg（1日1回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を14日間併用投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体+グルクロン酸抱合体）濃度のCmax及びAUCがそれぞれ約64%及び48%上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった5)。

4. (4)シクロスポリン製剤との相互作用

クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の外国人腎移植患者8例にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体+グルクロン酸抱合体）濃度のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した23)。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤による治療を受けていた外国人患者1例にエゼチミブ10mgを単回経口投与したとき、血漿中総エゼチミブ濃度のAUCが健康成人と比較して約12倍に上昇した報告がある5)。外国人健康成人12例にエゼチミブ20mg注）を1日1回8日間反復経口投与し、7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のCmax及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した24)。 注）本剤の承認用量は1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム／エゼチミブとして2mg/10mg又は4mg/10mg）である。

5. (5)その他の薬物動態学的相互作用

薬物相互作用に関する臨床試験（外国人）で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用したとき、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用したとき、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中総エゼチミブ（非抱合体+グルクロン酸抱合体）濃度のAUCへの影響は認められなかったが、Cmaxは55.9ng/mLから37.1ng/mLに低下した5)。