リスペリドン内用液1mg/mL「ヨシトミ」

18.1 作用機序

行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンD2受容体拮抗作用及びセロトニン5-HT2受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる33),34)。

18.2 薬理作用

1. 18.2.1抗ドパミン作用

ドパミンD2受容体拮抗作用を有し、ラットでアンフェタミン又はアポモルフィンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。その程度はハロペリドールと同等若しくはやや弱いことが示された33)。

2. 18.2.2抗セロトニン作用

セロトニン5-HT2受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン及びメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した33)。

3. 18.2.3カタレプシー惹起作用

ラットでのカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールより弱い。また、ラットの中脳-辺縁系（嗅結節）でのドパミンD2受容体に対する結合親和性は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での親和性より高い。しかしハロペリドールでは線条体における結合親和性の方が高い。なお、セロトニン5-HT2受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある33),34),35),36)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1小児及び青年の精神疾患患者での成績

小児及び青年の精神疾患患者にリスペリドン錠を0.01～0.08mg/kg/日の用量で1日2回反復経口投与したとき、体重あたりの用量0.04mg/kg/日で規格化した血漿中未変化体のCmax,ss及びAUCτ,ssは青年と比較して小児で若干低値であったが、血漿中主代謝物9–ヒドロキシリスペリドンのCmax,ss及びAUCτ,ssは小児と青年で同程度であった8)（外国人データ）。

a）n=9、b）n=11

2. 16.1.2生物学的同等性試験

リスペリドン内用液1mg/mL「ヨシトミ」とリスパダール内用液1mg/mLを、クロスオーバー法によりそれぞれ1mL（リスペリドンとして1mg）を健康成人男子（n=27）に絶食単回経口投与して血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、80%～125%の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された9)。

（Mean±S.D., n=27）

血漿中濃度

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3 分布

1. 16.3.1体組織への分布（参考：ラットでのデータ）

ラットにおける14C–リスペリドンの単回投与後の組織内放射能濃度は、ほとんどの組織において投与2時間以内に最高値に達し、その後の消失は血漿中からの消失と同様な傾向を示した。 放射能濃度が最も高かった肝臓では血漿中放射能濃度の12～22倍程度あり、胃、小腸、副腎、腎臓及び各種腺組織等でも高い放射能濃度が認められた10)。

2. 16.3.2血液-脳関門通過性

健康成人にリスペリドン1mg錠を単回投与し、脳内におけるドパミンD2及びセロトニン5–HT2受容体占拠率について検討した結果、各受容体に結合親和性を有することが確認された。 したがって、リスペリドンは血液–脳関門を通過することが示唆された11)。

3. 16.3.3血漿蛋白結合率

リスペリドン：約90.0%（in vitro、平衡透析法、10ng/mL） 9-ヒドロキシリスペリドン：約77.4%（in vitro、平衡透析法、50ng/mL）12)

16.4 代謝

健康成人にリスペリドンを経口投与した場合、主に肝臓で代謝されると推定され、主代謝物は9-ヒドロキシリスペリドンであった13)。 初回通過効果の有無及びその割合：あり（割合は不詳） 代謝物の活性の有無：主代謝物9-ヒドロキシリスペリドンの活性はin vitro及びin vivoの薬理試験においてリスペリドン未変化体とほぼ同程度かやや弱いことが示されている14),15)。 代謝酵素（チトクロームP450）の分子種2)：CYP2D6、CYP3A4

16.5 排泄

健康成人にリスペリドン1mg錠及び2mg錠を経口投与した場合、投与後72時間までに排泄された尿中未変化体は約2%であり、主代謝物の9–ヒドロキシリスペリドンは約20%であった16)。外国人でのデータでは、健康成人に14C–リスペリドン1mgを単回経口投与した場合、投与後7日間までに放射活性の14%が糞中に、69%が尿中に排泄された13)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1高齢者及び腎機能障害患者での成績

健康成人、高齢者、肝機能障害患者及び腎機能障害患者にリスペリドン1mg錠を単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン+9-ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30～60mL/min/1.73m2）でt1/2に35%の延長及びAUCに2.7倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：10～29mL/min/1.73m2）でt1/2に55%の延長及びAUCに2.6倍の増大、高齢者でt1/2に30%の延長及びAUCに1.4倍の増大が認められた17)（外国人データ）。

16.7 薬物相互作用

健康成人、健康高齢者又は患者（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、精神病）を対象とした薬物相互作用の検討結果を以下に示す（外国人データ）。

1. 16.7.1リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響

2. (1)カルバマゼピン

CYP3A4誘導作用を有するカルバマゼピン（反復投与）とリスペリドン（6mg/日反復投与）を21日間併用したときの活性成分（リスペリドン+9-ヒドロキシリスペリドン）の血漿中濃度は約50%減少した18)。

2. (2)パロキセチン

統合失調症患者12例にCYP2D6阻害作用を有するパロキセチン（10、20及び40mg/日反復投与）とリスペリドン（4mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ1.3、1.6及び1.8倍上昇した2)。

3. (3)セルトラリン

統合失調症又は統合失調感情障害患者11例にCYP2D6阻害作用を有するセルトラリン（50mg/日反復投与）とリスペリドン（4～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを100mg/日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が15%上昇し、150mg/日に増量した2例では、それぞれ36%及び52%上昇した19)。

4. (4)フルボキサミン

統合失調症患者11例にCYP3A4及びCYP2D6阻害作用を有するフルボキサミン（100mg/日反復投与）とリスペリドン（3～6mg/日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを200mg/日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が86%上昇したが、9-ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった20)。

5. (5)イトラコナゾール

統合失調症患者19例にCYP3A4阻害作用を有するイトラコナゾール（200mg/日反復投与）とリスペリドン（2～8mg/日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は65%上昇した5)。

6. (6)ベラパミル

健康男性成人12例にP糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（240mg反復投与）とリスペリドン（1mg単回投与）を併用したときの活性成分のCmax及びAUC∞はそれぞれ1.3倍及び1.4倍増加した21)。