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高血圧症、腎実質性高血圧症
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狭心症
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性
効能・効果
用法・用量
- 〈高血圧症、腎実質性高血圧症〉
通常、成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として1日20～40mgを1～2回分割経口投与する。 年齢、症状に応じて適宜増減する。 なお、十分な降圧効果が得られない場合でも1日最大量は60mgまでとする。
- 〈狭心症〉
通常、成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として1日40mgを1回（食後）経口投与する。 年齢、症状に応じて適宜増減する。
使用上の注意
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8.1カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。
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8.2降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1過度に血圧の低い患者
さらに血圧が下降するおそれがある。
- 9.1.2洞機能不全のある患者
洞性徐脈、洞停止等を悪化・誘発させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重篤な肝機能障害のある患者
血中濃度が上昇することがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物試験（ラット）で親動物、出生児に体重増加の抑制が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量（20mg/日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与し、過度の降圧作用や副作用が認められた場合には投与量を1/2にするなどの減量の処置を行うこと。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 他の降圧剤 β遮断剤 |
降圧作用が増強することがある。定期的に血圧を測定し、両剤の用量を調節する。 | 相加的に作用（降圧作用）を増強させる。 |
| シメチジン | 他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）でシメチジンとの併用により、カルシウム拮抗剤の血中濃度上昇による副作用があらわれることが報告されているため、本剤においても血中濃度上昇による副作用（顔面潮紅・顔のほてり等）があらわれる可能性がある。 定期的に臨床症状を観察し、異常が認められた場合には、本剤の減量もしくは投与を中止する。 |
シメチジンがカルシウム拮抗剤の代謝酵素（チトクロームP450）を阻害することにより、カルシウム拮抗剤の血中濃度を上昇させる。 |
| グレープフルーツジュース | 本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強されるおそれがある。 患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合には、本剤を減量するなど適切な処置を行う。また、グレープフルーツジュースとの同時服用をしないように指導する。 |
発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分がカルシウム拮抗剤の代謝酵素（チトクロームP450）を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている。 |
| タクロリムス | タクロリムスの血中濃度上昇による症状（腎機能障害等）があらわれることがある。患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合にはタクロリムスの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う。 | 発現機序の詳細は不明であるが、本剤がタクロリムスの代謝酵素（チトクロームP450）を阻害することにより、タクロリムスの血中濃度を上昇させると考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| Al-Pの上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT | 1〜5%未満 |
| AST | 1〜5%未満 |
| BUN | 1〜5%未満 |
| CK上昇 | 1〜5%未満 |
| LDH | 1〜5%未満 |
| しびれ感 | 1%未満 |
| そう痒感 | 1〜5%未満 |
| トリグリセライド上昇 | 1%未満 |
| ビリルビンの上昇 | 1%未満 |
| ふらつき | 1〜5%未満 |
| ヘマトクリット値減少 | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1〜5%未満 |
| めまい | 1〜5%未満 |
| 下痢 | 頻度不明 |
| 便秘 | 1%未満 |
| 全身倦怠感 | 1〜5%未満 |
| 動悸 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 1%未満 |
| 好酸球増多 | 1%未満 |
| 尿蛋白の上昇 | 1〜5%未満 |
| 尿酸上昇 | 1〜5%未満 |
| 徐脈 | 1%未満 |
| 心房細動 | 1%未満 |
| 悪心 | 1〜5%未満 |
| 期外収縮 | 1%未満 |
| 歯肉肥厚 | 頻度不明 |
| 浮腫 | 1%未満 |
| 熱感 | 1%未満 |
| 発汗 | 1%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 白血球減少 | 1%未満 |
| 眠気 | 1%未満 |
| 立ちくらみ | 1〜5%未満 |
| 耳鳴 | 1%未満 |
| 胃部不快感 | 1〜5%未満 |
| 胸痛 | 1〜5%未満 |
| 腹痛 | 1〜5%未満 |
| 血圧低下 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少 | 1%未満 |
| 血清カリウム低下 | 1〜5%未満 |
| 血清クレアチニン | 1〜5%未満 |
| 血清総コレステロール上昇 | 1〜5%未満 |
| 赤血球減少 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 1〜5%未満 |
| 頭重 | 1〜5%未満 |
| 頻尿 | 1%未満 |
| 頻脈 | 1%未満 |
| 顔のほてり | 1〜5%未満 |
| 顔面潮紅 | 1〜5%未満 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
細胞膜の膜電位依存性Caチャンネルに結合することにより細胞内へのCa流入を抑制し、冠血管や末梢血管を拡張させる22) 。そのカルシウム拮抗作用の発現をウサギ大動脈より膜標本を調製し、Caチャンネルに対する結合性並びに解離速度を測定した結果、エホニジピン塩酸塩の結合は3H-ニトレンジピンの結合に比べて非常にゆっくりであった。また、Caチャンネルに拮抗するニカルジピン塩酸塩を過剰に添加した場合、ニトレンジピンは速やかに解離したが、エホニジピン塩酸塩はゆっくりであった23) 。
18.2 降圧作用
各種高血圧症病態モデル（高血圧自然発生ラット、DOCA-食塩負荷高血圧ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）への経口投与において、緩徐で持続的な降圧作用が認められた24),25) 。 本態性高血圧症患者に投与した場合、24時間にわたる良好な降圧効果を示し、血圧・脈拍数の日内変動や日内較差には有意な変化はみられず、血圧日内変動パターンには影響を及ぼさなかった8) 。
18.3 心血行動態に対する作用
麻酔イヌの静脈内投与により、椎骨動脈及び冠状動脈血流量が選択的に増加し、心拍出量及び1回心拍出量の増加、総末梢血管抵抗の減少を示した26) 。 本態性高血圧症患者に投与したところ、3時間後心拍出量にほとんど影響を与えることなく総末梢血管抵抗の減少を示した27) 。
18.4 腎血行動態に対する作用
本態性高血圧症患者に投与し、腎循環動態をクロスオーバー法にてプラセボと比較した結果、腎血管抵抗の有意な減少（p<0.05）と腎血流量の有意な増加（p<0.05）が認められ、糸球体濾過値については増加傾向が確認された28) 。
18.5 抗狭心症作用
各種狭心症モデル（ラット）への静脈内投与において、心電図の虚血性変化を改善した29) 。 労作及び労作兼安静狭心症患者に経口投与した場合、運動負荷による心電図の虚血性変化を改善し、最大運動時間を延長した17) 。
薬物動態
16.1 血中濃度
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16.1.1単回投与
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(1)健康成人男性に本剤10、20、40mg（20mg錠×2）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後1.4～2.2時間で最高濃度に達し、T1/2は約2時間であった1),2) 。血漿中未変化体濃度推移は図1の通りである。図1 血漿中未変化体濃度
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(2)健康成人男性14例に本剤20mg錠を2錠及び40mg錠1錠を空腹時に単回経口投与した時のエホニジピン塩酸塩の血漿中未変化体濃度を図2に、薬物動態パラメータを表1に示す。図2 血漿中未変化体濃度
| 記号 | 投与量 | n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| ● | 20mg錠2錠 | 14 | 15.29±8.92 | 2.71±1.14 | 43.73±24.61 |
| ○ | 40mg錠1錠 | 14 | 14.23±8.31 | 3.07±0.92 | 41.56±21.52 |
（測定法：液体クロマトグラフ法）（mean±S.D.）
算出したCmax、AUCを分散分析した結果、両製剤における生物学的同等性が認められた3) 。
- 16.1.2反復投与
健康成人男性6例に本剤40mg（20mg錠×2）を食後に7日間連続投与した時の連続投与終了時の最高血中濃度到達時間は2.7±0.33時間であり、最高血中濃度は14.1±2.48ng/mLであった。未変化体の濃度推移は1回目経口投与後と最終投与後でほとんど差がなく、反復投与によって薬物動態学的パラメータに大きな変動は認められなかった1) 。
16.3 分布
ヒト血清蛋白との結合をゲル濾過法で測定した結果、14C-エホニジピン塩酸塩エタノール付加物を200～2000ng/mLになるように添加した血清における蛋白結合率は99.4～99.8%であった4) 。
16.5 排泄
健康成人男性6例に本剤40mg（20mg錠×2）を単回経口投与したとき、尿中には未変化体は検出されず、投与後24時間までに投与量の約1.6%が代謝物として排泄された。糞中には未変化体はほとんど検出されなかった1) 。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1腎機能障害患者
血清クレアチニン2.0mg/dl未満の軽症・中等症本態性高血圧症患者（EH群）と血清クレアチニン値2.0mg/dl以上、かつ持続的な尿蛋白陽性を示す腎機能障害を伴う高血圧症患者（RH群）を対象に本剤の腎機能障害による薬物動態に及ぼす影響について検討した。試験方法は、1週間以上の入院観察期間の後、本剤20mgを空腹時単回経口投与した。さらに、1日以上の観察期間をおき、本剤30mgを単回経口投与した。EH群とRH群でそれぞれ20mg投与6例及び30mg投与5例を対象に解析した結果、両群の薬物動態学的パラメータ（Cmax、AUC、T1/2）に有意な差は認められなかった5) 。
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1グレープフルーツジュース
健康成人男性19例に本剤40mg（20mg錠×2）を空腹時に水又はグレープフルーツジュースで単回経口投与したときのエホニジピン塩酸塩の血漿中未変化体濃度を図3に、薬物動態パラメータを表2に示す。
図3 血漿中未変化体濃度
| 記号 | 投与 | n | Cmax （ng/mL） |
Tmax （hr） |
AUC （ng・hr/mL） |
|---|---|---|---|---|---|
| ● | 20mg錠2錠 ＋水 |
19 | 18.5±7.4 | 2.4±0.9 | 67.0±28.3 |
| ▲ | 20mg錠2錠 ＋グレープフルーツジュース |
19 | 28.6±10.3 | 3.3±1.0 | 112.1±43.7 |
（測定法：液体クロマトグラフ法）（mean±S.D.）
算出した薬物動態パラメータを検定（paired t-test）した結果、グレープフルーツジュースでの投与において有意なCmax、AUCの増加及びTmaxの延長が認められた（各p<0.001、p<0.001、p=0.007）6) 。