ラモトリギン錠小児用2mg「トーワ」

18.1 作用機序

Na＋チャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示すと考えられている。71),72)

18.2 抗痙攣作用

各種てんかん動物モデルにおいて抗痙攣作用を示すことが報告されている。

1. 18.2.1マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制する。73)

2. 18.2.2薬物（ペンチレンテトラゾール、4-アミノピリジン及び6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate（DMCM））によりマウスに誘発される強直性痙攣を抑制する。73),74),75)

3. 18.2.3ラット及びイヌの海馬における電気刺激誘発後発射を抑制する。76)

4. 18.2.4扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、キンドリング発作を抑制し、後発射持続時間を短縮する。また、扁桃核キンドリングラットにおいてはキンドリングの形成を抑制する。77),78)

5. 18.2.5各種遺伝的てんかん動物モデル（聴原性発作マウス及びラット、ELマウス、lethargicマウス）のてんかん様発作を抑制する。79),80),81),82)

6. 18.2.6ラットにおける協調性運動障害作用は弱く、治療係数（協調性運動障害を示すED50値/抗痙攣作用のED50値の比）は、フェニトインやジアゼパムよりも高い値を示す。80)

16.1 血中濃度

1. 16.1.1健康成人

健康成人6例にラモトリギン25～200mgを単回経口投与した時、投与後1.7～2.5時間でCmaxに達し、t1/2は約31～38時間であった。Cmax及びAUC0-∞は投与量の増加に伴い増大した。また、健康成人6例にラモトリギン50mgを1日2回10日間反復経口投与した時、血漿中ラモトリギン濃度は投与6日目に定常状態に達した。4)

平均値±標準偏差

2. 16.1.2てんかん患者

成人てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、ラモトリギン200mgを投与した時の血中ラモトリギン濃度は、バルプロ酸ナトリウムを併用し、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用しない場合は9.6μg/mL、バルプロ酸ナトリウムを併用せず、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した場合は2.2μg/mLであった。 成人又は小児てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、既存の抗てんかん薬の投与を受けている患者にラモトリギンを投与した時の定常状態における血中ラモトリギン濃度を以下に示した。併用抗てんかん薬によりラモトリギンの維持用量は異なるが、同様の血中濃度が示された。また、ラモトリギンの投与前後で併用抗てんかん薬の血中濃度に顕著な差は認められなかった。

注1）カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン

注2）中央値（最小値～最大値）

注1）カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン

注2）中央値（最小値～最大値）

グルクロン酸転移酵素を誘導する抗てんかん薬を併用した時のラモトリギンのt1/2は約14時間であった（外国人データ）。なお、外国人健康成人にバルプロ酸ナトリウムを併用した時のラモトリギンのt1/2は約70時間であった。5),6),7),8),9),10),11),12)

3. 16.1.3生物学的同等性試験

• 〈ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」〉

ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」とラミクタール錠小児用5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラモトリギンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。13)

• (1)かみくだいて水で服用

平均値±標準偏差，n＝16

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)そのまま水で服用

平均値±標準偏差，n＝15

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• 〈ラモトリギン錠100mg「トーワ」〉

ラモトリギン錠100mg「トーワ」とラミクタール錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ラモトリギンとして100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。13)

• (1)かみくだいて水で服用

平均値±標準偏差，n＝31

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

• (2)そのまま水で服用

平均値±標準偏差，n＝19

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人12例にラモトリギン150mgを空腹時及び食後に単回経口投与した時、食後投与では空腹時に比べ血漿中ラモトリギンのTmaxは遅延したが、AUCに有意な差を認めなかった（外国人データ)。14)

2. 16.2.2生物学的利用率

健康成人8例にラモトリギン75mgを単回経口投与した時の生物学的利用率は97.6%であった（外国人データ)。6)

16.3 分布

In vitroでのラモトリギン（1～10μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は53.1～56.2%であった。15)

16.4 代謝

ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素（主にUGT1A4）で代謝される。ヒト肝細胞にアミトリプチリン、クロナゼパム、ハロペリドール、もしくはロラゼパム（臨床血漿中濃度）存在下で14C-ラモトリギンを添加した時、ラモトリギン-N2-グルクロン酸抱合体の生成が17～29%低下した。16),17),18)

16.5 排泄

健康成人6例に14C-ラモトリギン240mg（15μCi）を単回経口投与した時、投与後168時間までに糞中に約2%、尿中に約94%が排泄された。尿中へは主にラモトリギン-N2-グルクロン酸抱合体（約71%）として排泄され、以下未変化体（10%）、ラモトリギン-N5-グルクロン酸抱合体（5～10%）及びラモトリギン-N2-メチル体（0.14%）の順であった（外国人データ)。19)

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者12例（クレアチニンクリアランス：平均13mL/min）及び透析患者6例（血清クレアチニン：平均854μmol/L）にラモトリギン100mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのt1/2は健康成人のそれぞれ約1.6倍及び約2.2倍に遅延し、AUCは腎機能障害患者で約1.8倍に増加した。また血液透析を4時間実施した場合、体内に存在するラモトリギンの約20%が透析により除去された（外国人データ)。20),21)

2. 16.6.2肝機能障害患者

健康成人12例及び肝硬変患者24例にラモトリギン100mgを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータを以下に示した。中等度肝硬変患者においてCmaxの低下がみられたものの、他のパラメータでは健康成人との間に顕著な差はみられなかった。重度肝硬変患者では健康成人と比較してCmax及びTmax以外のパラメータに差がみられ、AUC0-∞及びt1/2は腹水なしで約2倍、腹水ありで約4倍増加し、CL/Fは腹水なしで2/3、腹水ありで1/3に減少した（外国人データ)。22),23)

中央値（範囲）

3. 16.6.3高齢者

高齢者12例（65歳以上、クレアチニンクリアランス：平均61mL/min）にラモトリギン150mgを単回経口投与した時、ラモトリギンのCmax、AUC0-∞、t1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）は各々2.35（0.40）μg/mL、93.8（21.0）μg・hr/mL、31.2（5.4）時間及び0.396（0.063）mL/min/kgであった。これらは、健康成人男性にラモトリギン150mgを単回経口投与した時のCmax、AUC0-∞、t1/2及びCL/Fの平均値（標準偏差）、各々2.45（0.18）μg/mL、117.30（24.61）μg・hr/mL、31.2（6.4）時間、0.313（0.087）mL/min/kgと顕著な差はなかった（外国人データ)。24),25),26)

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1ラモトリギンのグルクロン酸抱合における併用薬剤の影響

2. 16.7.2他剤との併用試験

3. (1)バルプロ酸ナトリウム

健康成人男性にバルプロ酸ナトリウム500mg（1日2回）とラモトリギン50mg、100mg及び150mg（1日1回）を反復併用した時のラモトリギンの薬物動態を以下に示した。健康成人に本剤のみを反復経口投与した時の成績と比べ、バルプロ酸ナトリウム併用時のラモトリギンのt1/2は2倍以上であり、CLt/Fは1/2以下であった。また、血漿中バルプロ酸濃度に変動はみられたものの一定の傾向はみられず、その有効濃度域を維持していた（外国人データ)。27)

平均値±標準偏差

2. (2)リファンピシン

健康成人男性にリファンピシン600mg（1日1回）を5日間投与した翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランス値及びt1/2はそれぞれ5.13L/hr及び14.1時間であった。ラモトリギン単独投与（プラセボ5日間投与の翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与）した時のみかけのクリアランス値及びt1/2はそれぞれ2.6L/hr及び23.8時間であり、リファンピシンの前投与によりラモトリギンのみかけのクリアランス値は有意に増加し、t1/2は有意に短縮した（外国人データ)。28)

3. (3)ロピナビル・リトナビル配合剤

健康成人を対象とした試験において、ラモトリギンとロピナビル・リトナビル配合剤との併用投与により、ラモトリギンの血中濃度が約50%低下した（外国人データ)。29)

4. (4)アタザナビル＋リトナビル

健康成人男性を対象とした試験において、ラモトリギン（100mg）とアタザナビル（300mg）、リトナビル（100mg）の3剤を併用投与した時のラモトリギンのAUC、Cmaxは、ラモトリギン（100mg）を単回投与した時と比較してそれぞれ32%、6%低下した（外国人データ）。30)

5. (5)リスペリドン

健康成人を対象とした試験において、ラモトリギン（400mg/日）の反復投与はリスペリドン単回投与時（2mg）の薬物動態に臨床的に問題となる影響を与えなかった。リスペリドン2mgとラモトリギンの併用投与後、14例中12例に傾眠がみられた。ラモトリギン単独投与例では傾眠の報告はなく、リスペリドン単独投与では20例中1例に傾眠がみられた（外国人データ)。31)

6. (6)経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg及びレボノルゲストレル150μg含有）

健康成人女性にラモトリギン300mgと経口避妊薬を併用した時、血清中ラモトリギンのAUC0-24及びCmaxはラモトリギンの単独投与時のそれぞれ48%及び61%であり、経口避妊薬との併用により血清中ラモトリギン濃度は明らかに低下した。経口避妊薬休薬期間（7日間）では、ラモトリギンの血中濃度が徐々に上昇し、休薬終了時には経口避妊薬服用期間と比較して平均約2倍となった。また、レボノルゲストレルのAUC0-24及びCmaxは経口避妊薬単独投与時のそれぞれ81%及び88%であった。一方、エチニルエストラジオールのAUC0-24は経口避妊薬単独投与時の93%であったが、Cmaxに違いはみられなかった（外国人データ)。32)

7. (7)オランザピン

健康成人男性にラモトリギン200mg（1日1回）とオランザピン15mg（1日1回）を反復投与した時の定常状態（56日目）におけるラモトリギンのAUC0-24及びCmaxはラモトリギン単独投与時のそれぞれ76%及び80%に低下した。またラモトリギン併用投与時のオランザピンのAUC0-24及びCmaxの幾何平均値はオランザピン単独投与時と同程度であった（外国人データ)。33)

8. (8)ゾニサミド

てんかん患者において、ラモトリギン（150～500mg/日）とゾニサミド（200～400mg/日）を35日間併用した時、ラモトリギンの薬物動態に影響を与えなかった。34)

9. (9)ガバペンチン

ラモトリギン単独及びラモトリギンとガバペンチンの併用投与を受けた34例のてんかん患者におけるレトロスペクティブ分析によれば、ガバペンチンはラモトリギンのみかけのクリアランスに影響を与えなかった（外国人データ)。35)

10. (10)トピラマート

てんかん患者において、ラモトリギンとトピラマート（最高：400mg/日）との併用はラモトリギンの定常状態時のAUC、Cmin、Cmaxに影響を与えなかった（外国人データ)。36)

11. (11)レベチラセタム

てんかん患者において、ラモトリギンとレベチラセタム（1000～4000mg/日）との併用は、相互の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ)。37),38)

12. (12)ペランパネル

てんかん患者において、ラモトリギンとペランパネル（12mg/日）を併用投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランスは、ペランパネル非併用時と比較して9.3%の増加と推定され、顕著な差はみられなかった（外国人データ)。39)

13. (13)ラコサミド

てんかん患者において、ラモトリギンとラコサミド（200、400mg/日）との併用は、血漿中ラモトリギン濃度に影響を与えなかった（外国人データ)。40)

14. (14)プレガバリン

ラモトリギン（100～600mg/日）を単剤で維持投与しているてんかん患者にプレガバリン200mg（1日3回）を反復経口投与した時、プレガバリンは定常状態における血漿中ラモトリギン濃度（トラフ値）に影響を与えなかった（外国人データ)。41)

15. (15)シメチジン

健康成人男性にシメチジン400mg（1日2回）を5日間投与した翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与した時とラモトリギン単独投与（プラセボ5日間投与の翌日にラモトリギン25mgを単回経口投与）した時のラモトリギンの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ)。28)

16. (16)リチウム

健康成人男性にラモトリギン100mg（1日1回）と無水グルコン酸リチウム2g（1日2回）を6日間反復経口投与した時と無水グルコン酸リチウム単独投与時のリチウムの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ)。42)

17. (17)アリピプラゾール

ラモトリギン100～400mg/日を維持投与している双極性障害患者において、アリピプラゾール10～30mg/日を併用投与した時、ラモトリギンのCmax及びAUCは約10%低下した（外国人データ)。43)

3. 16.7.3In vitro試験

ラモトリギンは有機カチオントランスポーター（OCT2）を介した腎尿細管分泌を阻害する可能性が示された。44)

16.8 その他

• 〈ラモトリギン錠小児用2mg「トーワ」〉

ラモトリギン錠小児用2mg「トーワ」は、ラモトリギン錠小児用5mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。45)

• 〈ラモトリギン錠25mg「トーワ」〉

ラモトリギン錠25mg「トーワ」は、ラモトリギン錠100mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。46)