ラツーダ錠20mg

18.1 作用機序

ルラシドンはドパミンD2受容体、セロトニン5-HT2A、5-HT1A及び5-HT7受容体に対して結合親和性を示す8)。ルラシドンはドパミンD2受容体アンタゴニスト作用、セロトニン5-HT2Aアンタゴニスト作用、5-HT7受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン5-HT1A受容体部分アゴニスト作用を併せ持ち8)、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられる（in vitro）。

18.2 統合失調症の諸症状に関連するin vivo試験系における作用

ルラシドンは陽性症状の指標と考えられているラットメタンフェタミン誘発運動過多を抑制し8)、認知機能障害の指標と考えられているスコポラミン/MK-801誘発性の受動的回避試験におけるステップスルー潜時の短縮を改善した27)。また、ラットマイクロダイアリシスにおいて、認知機能や陰性症状に対する改善作用及び抗うつ作用発現との関連が示唆されている前頭前皮質でのドパミン遊離量を増加させた28)。

18.3 うつ・不安症状に関連するin vivo試験系における作用

ルラシドンはラット恐怖条件付けすくみ行動評価、ラットフォーゲル型水飲みコンフリクト試験、ラット電撃プローブ埋め隠し試験及びラット社会相互行動評価でうつ・不安症状の指標とされる行動変化を抑制又は改善した29)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性11例に、本剤40 mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、血清中ルラシドンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった1)。

平均値±標準偏差、a)中央値（範囲）

2. 16.1.2反復投与

• 〈統合失調症〉

統合失調症患者20例に本剤1日1回20 mgから80 mgを漸増漸減法により8週間食後経口投与した。同一用量で6日間以上反復投与した後の血清中ルラシドンのCmax、Cmin及びAUC0- 24は、いずれも投与量の増加に伴って、ほぼ線形に増加した2)。

平均値±標準偏差、a)投与直前の濃度、b)20 mgの1例についてAUC0-8を用いて算出、c)中央値（範囲）

• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉

母集団薬物動態解析の結果、健康成人、統合失調症患者及び双極I型障害患者の各集団（健康成人131例、統合失調症患者1491例及び双極I型障害患者454例）で推定された経口クリアランスの平均値及びその95%信頼区間（下限-上限）はそれぞれ220.7（201.5-239.8）、220.7（210.1-231.4）及び210.5（171.6-249.3） L/hと被験者集団間で類似しており、被験者集団間で薬物動態は同様であると考えられた3)（外国人データ）。

16.2 吸収

1. 16.2.1吸収率

健康成人男性に14C標識ルラシドン40 mgを食後単回経口投与したときの尿中放射能排泄率から、経口投与後9.19～19.1%が吸収されていると考えられた4),5)（外国人データ）。

2. 16.2.2食事の影響

血清中ルラシドンのCmax、AUC0-48及びAUC0-∞は、空腹時投与に比べて食後投与では2.4倍、1.7倍及び1.7倍に増加した1)。

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

99.8%以上（in vitro、ヒト血清、100 ng/mL～1 μg/mL、平衡透析法）6)

16.4 代謝

ルラシドンは、主にCYP3A4による代謝を受け7)体内から消失する。複数の代謝経路の組み合わせにより多くの代謝物が存在する。そのうち量的に主要なものはシクロヘキシルメチル–ピペラジン間のC-N結合の開裂を受けた2種の代謝物で、AUC0-8は総放射能のそれぞれ約24%及び約11％であったが4)、いずれも薬理活性を示さなかった。また、ノルボルナン骨格の水酸化体2種は、in vivoで未変化体と同程度の薬理活性を示すが8)、いずれもヒトの血清中濃度は未変化体より低かった4),5)。

16.5 排泄

健康成人男性各6例に本剤2.5mg注4)から30 mgを食後単回経口投与したとき、投与後48時間までに、未変化体として尿中に排泄されたのは投与量の0.2%以下であり、本剤は主に代謝により体内から消失することが示された9)。 健康成人男性11例に14C標識ルラシドン40 mgを食後単回経口投与したとき、尿中及び糞中放射能排泄率はそれぞれ投与量の9.19～19.1%及び67.2～80.1%であった4),5)（外国人データ）。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者

腎機能障害患者27例（軽度：クレアチニンクリアランス50 mL/min以上80 mL/min以下9例、中等度：30 mL/min以上50 mL/min未満9例、重度：30 mL/min未満9例）に本剤40 mgを食後単回投与したとき、健康成人に比べて、血清中ルラシドンのAUC0-∞は腎機能障害が軽度、中等度及び重度でそれぞれ1.5倍、1.9倍及び2.0倍に上昇し、Cmaxは1.4倍、1.9倍及び1.5倍に上昇した10)（外国人データ）。

2. 16.6.2肝機能障害患者

肝機能障害患者15例（軽度：Child-Pugh分類クラスA 6例、中等度：クラスB 6例、重度：クラスC 3例）に、本剤20 mgを食後単回投与したとき、血清中ルラシドンのAUC0-∞は健康成人に比べて軽度では1.3倍、中等度では1.8倍、重度では3.0倍注2)に上昇した。肝機能障害の程度はCmaxに影響しなかった11)（外国人データ）。

注2)AUC0-∞の比は算出不能であったため、AUC0-lastの比を示した。

3. 16.6.3高齢者

65歳以上の健康高齢男性12例及び健康非高齢男性8例に本剤20 mgを食後単回投与したとき、血清中ルラシドン濃度は、高齢者では非高齢者よりTmaxが約1.7倍長く、Cmaxが0.7倍に低下したが、AUC0-48は同程度であった。高齢者では非高齢者に比べて吸収が遅れる傾向が認められたが、吸収量は変わらないと考えられた12)。

平均値±標準偏差、a)中央値（範囲）

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1併用薬がルラシドンの薬物動態に与える影響

注3)外国人データ

2. 16.7.2ルラシドンが併用薬の薬物動態に与える影響

リチウム600 mg を1日2回反復投与した後の定常状態でのトラフの血清中リチウム濃度は、本剤120 mg注4)を 1日1回反復投与で併用した定常状態においても、治療濃度範囲である0.6～1.2 mmol/Lに維持されていた16)（外国人データ）。

3. 16.7.3薬物代謝酵素の誘導及び阻害

ヒト新鮮肝細胞を用いた検討で、ルラシドンはCYP酵素（CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4）に対する誘導能をほとんど示さなかった17)。ヒト肝ミクロソームを用いた検討でルラシドンは、CYP1A2、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4に対して顕著な阻害能を示さなかった。CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対しては阻害作用（IC50は5.9～7.4 μmol/L）を示した18)（in vitro）が、臨床用量では上記CYP酵素を阻害しないと考えられた。

4. 16.7.4トランスポーター

Caco-2細胞又はトランスポーター発現系細胞を用いた検討で、ルラシドンはP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質ではないことが示された19),20)（in vitro）。 また、BCRP、OAT3、OCT1、OCT2及びMATE1の活性に対しては阻害作用（IC50 は0.498～2.57 µmol/L）を示し、OAT1、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K及びBSEPの活性に対しても弱く阻害作用を示した（IC50 > 10 µmol/L）21)（in vitro）が、本剤をこれらトランスポーターの基質薬剤と併用投与しても、臨床用量では併用薬の取り込み及び排泄を阻害しないと考えられた。

注4)本剤の承認された用量は1日1回20～80 mgである。