EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
【警告】
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1.1本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
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1.2本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、特に治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと。
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1.3本剤投与開始前に、胸部CT検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴の有無を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。
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1.4アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与により、深部静脈血栓症及び肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、静脈血栓塞栓症の既往歴の有無等を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等の静脈血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはラゼルチニブとして240mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
使用上の注意
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8.1間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。必要に応じて、動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行うこと。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。
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8.2アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用により静脈血栓塞栓症の発現頻度が増加する傾向が認められているので、初期症状（下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛等）の確認及び定期的な凝固能検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。
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8.3重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 9.1.1間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が悪化又は再発するおそれがある。
- 9.1.2静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者
静脈血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。
- 9.1.3心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1*腎不全（CLcr 15mL/min未満）の患者
アピキサバンは投与できないことから、他の治療選択肢を考慮すること。
9.3 肝機能障害患者
- 9.3.1重度の肝機能障害（Child-Pugh 分類C）のある患者
本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットでは、着床後胚損失率の増加、生存胎児数の減少及び胎児体重の減少が認められている。1),2)
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用投与については、投与の可否を慎重に判断すること。本剤とアミバンタマブ（遺伝子組換え）を併用した臨床試験において、65歳未満の患者と比較して65歳以上の患者で死亡に至った有害事象、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現割合が高い傾向が認められている。
相互作用
- 本剤は、チトクロームP450 3A4（CYP3A4）による代謝を受ける。また、本剤はCYP3A及びBreast Cancer Resistance Protein（BCRP）の阻害作用を示す。
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 強いCYP3A阻害剤 • イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等 |
本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。 | これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、本剤の血中濃度が増加する可能性がある。 |
| グレープフルーツ含有食品 | 本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、本剤の血中濃度が増加する可能性がある。 |
| 強い又は中程度のCYP3Aの誘導剤 • リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等 |
本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP3Aの基質となる薬剤 • タクロリムス、シンバスタチン、ミダゾラム等 |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 | 本剤のCYP3A阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある。 |
| BCRPの基質となる薬剤 • メトトレキサート、シンバスタチン、ロスバスタチン等 |
これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 | 本剤のBCRP阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ざ瘡様皮膚炎（31.4％） | 頻度不明 |
| そう痒症（20.4％） | 頻度不明 |
| 下痢（22.6％） | 頻度不明 |
| 乾皮症 | 頻度不明 |
| 便秘 | 頻度不明 |
| 口内炎（39.4％） | 頻度不明 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 悪心 | 頻度不明 |
| 手掌・足底発赤知覚不全症候群 | 頻度不明 |
| 湿疹 | 頻度不明 |
| 無力症 | 頻度不明 |
| 爪囲炎（65.1％） | 頻度不明 |
| 爪毒性 | 頻度不明 |
| 疲労 | 頻度不明 |
| 発熱 | 頻度不明 |
| 発疹（68.4％） | 頻度不明 |
| 皮膚乾燥（22.8％） | 頻度不明 |
| 筋痙縮 | 頻度不明 |
| 蕁麻疹 | 頻度不明 |
| 角膜炎 | 頻度不明 |
| 錯感覚（27.3％） | 頻度不明 |
| 食欲減退 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
本剤は、活性型変異（Ex19del及びL858R）を有するEGFRチロシンキナーゼ並びに活性型変異及びT790M変異を有するEGFRチロシンキナーゼに対して阻害作用を示すことにより、EGFR遺伝子変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。15)
18.2 抗腫瘍作用
- 18.2.1in vitro試験
本剤は、EGFR活性型変異（Ex19del）を有する非小細胞肺癌（NSCLC）由来PC9細胞株、並びにEGFR活性型変異（L858R）及びT790M変異を有するNSCLC由来H1975細胞株の増殖を抑制した。16)
- 18.2.2in vivo試験
本剤は、PC9細胞株又はH1975細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。17),18)本剤は、H1975細胞株を脳内に移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。19) H1975細胞株又は肝細胞増殖因子（HGF）を過剰発現させたH1975細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、本剤とアミバンタマブの併用投与はそれぞれの単独投与よりも高い腫瘍増殖抑制作用を示した。20)
薬物動態
16.1 血中濃度
- 16.1.1単回及び反復投与
日本人の化学療法歴のあるEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（5例）にラゼルチニブ240mgを1日1回反復経口投与したときの、初回投与後及び反復投与22日目の血漿中ラゼルチニブ濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。投与22日目におけるラゼルチニブのAUCに基づく累積率は3.05であった。3)
血漿中ラゼルチニブ濃度推移 平均値±標準偏差、n=5
| 測定日 （日） |
例数 | Cmax （ng/mL） |
tmax （h） |
AUC24h （ng・h/mL） |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 5 | 451±260 | 2.07（1.98、7.98） | 3,360±1,314 |
| 22 | 5 | 568±200 | 3.88（1.97、8.05） | 9,293±950＊ |
平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値、最大値）、＊：4例
また、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者にラゼルチニブ20～320mg注）を1日1回反復経口投与したとき、ラゼルチニブのCmax及びAUCは概ね用量に比例して増加し、ラゼルチニブ投与後15日目までに定常状態に到達した。4)（外国人データ）
16.2 吸収
- 16.2.1食事の影響
健康成人（24例）にラゼルチニブ240mgを単回経口投与注）したとき、空腹時投与に対する高脂肪食投与後におけるラゼルチニブのCmax及びAUClastの幾何平均値の比は、それぞれ0.934及び1.14であった。5)（外国人データ）
16.3 分布
EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（4例）にラゼルチニブ240mgを単回経口投与注）したときのラゼルチニブのみかけの分布容積は4,264Lであった。（外国人データ）ヒトにおけるラゼルチニブの血漿蛋白結合率は99.2％であった（ex vivo）。6)
16.4 代謝
ラゼルチニブは主にグルタチオンS-トランスフェラーゼM1（GSTM1）を介したグルタチオン抱合により代謝され、CYP3A4を介しても代謝される（in vitro）。 健康成人（8例）に14C標識したラゼルチニブ240mgを単回経口投与注）したとき、投与24時間後までの血漿中には主に未変化体及び薬理活性を示さないグルタチオン抱合体の異化代謝物（M12）が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、①GSTM1非欠損型及び②GSTM1欠損型の患者でそれぞれ①41.0及び23.6%並びに②49.3及び19.6%）。7)（外国人データ）
16.5 排泄
健康成人（8例）に14C標識したラゼルチニブ240mgを単回経口投与注）したとき、投与696時間後までの糞中及び尿中に、投与量のそれぞれ86.2％（未変化体として5％以下）及び3.54％（未変化体として0.2％未満）が排泄された。8)（外国人データ）
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1肝機能障害
ラゼルチニブ160mgを単回経口投与注）したとき、健康成人（8例）に対する中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）患者（8例）におけるCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.796及び1.03であった。9)（外国人データ）
16.7 薬物相互作用
- 16.7.1イトラコナゾール
健康成人（15例）にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、ラゼルチニブ160mgを単回経口投与注）したとき、ラゼルチニブ単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のラゼルチニブのCmax及びAUClastの幾何平均値の比はそれぞれ1.19及び1.46であった。10)（外国人データ）
- 16.7.2リファンピシン
健康成人（16例）にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、ラゼルチニブ240mgを単回経口投与注）したとき、ラゼルチニブ単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のラゼルチニブのCmax及びAUClastの幾何平均値の比はそれぞれ0.282及び0.162であった。10)（外国人データ）
- 16.7.3エファビレンツ
生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、ラゼルチニブ（240mgを1日1回反復経口投与）単独投与時注）に対するエファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）（600mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のラゼルチニブのCmax及びAUCtauの幾何平均値の比は、①GSTM1非欠損型及び②GSTM1欠損型の患者でそれぞれ①0.68及び0.56並びに②0.56及び0.41と推定された。11)
- 16.7.4ミダゾラム
健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与注）し、ミダゾラム（CYP3A基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUClastの幾何平均値の比はそれぞれ1.39及び1.47であった。12)（外国人データ）
- 16.7.5ロスバスタチン
健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与注）し、ロスバスタチン（BCRP基質）10mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のロスバスタチンのCmax及びAUClastの幾何平均値の比はそれぞれ2.24及び2.02であった。12)（外国人データ）
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16.7.6その他
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(1)メトホルミン
健康成人（19例）にラゼルチニブ160mgを1日1回反復経口投与注）し、メトホルミン（OCT1基質）500mgを単回経口投与したとき、メトホルミン単独投与時に対するラゼルチニブ併用投与時のメトホルミンのCmax及びAUClastの幾何平均値の比はそれぞれ0.809及び0.943であった。12)（外国人データ）
- (2)その他
ラゼルチニブはP-gpの基質である。また、ラゼルチニブはUGT1A1を阻害し、CYP1A2を誘導した（in vitro）。13) 注）本剤の承認された用法・用量は、「ラゼルチニブとして240mgを1日1回経口投与」である。