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脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善
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筋萎縮性側索硬化症（ALS）における機能障害の進行抑制
【禁忌】（次の患者には投与しないこと）
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2.1重篤な腎機能障害のある患者（、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者に使用する場合,）
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2.2本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果
用法・用量
- 〈脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善〉
通常、成人に1回1袋（エダラボンとして30mg）を、30分かけて1日朝夕2回の点滴静注を行う。 発症後24時間以内に投与を開始し、投与期間は14日以内とする。
- 〈筋萎縮性側索硬化症（ALS）における機能障害の進行抑制〉
通常、成人に1回2袋（エダラボンとして60mg）を、60分かけて1日1回点滴静注を行う。 通常、本剤投与期と休薬期を組み合わせた28日間を1クールとし、これを繰り返す。第1クールは14日間連日投与する投与期の後14日間休薬し、第2クール以降は14日間のうち10日間投与する投与期の後14日間休薬する。
使用上の注意
- 〈効能共通〉
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8.1本剤の投与は、本剤に関する十分な知識及び適応疾患の治療経験を持つ医師との連携のもとで行うこと。
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8.2投与に際しては、患者又はそれに代わり得る適切な者に対して、本剤の副作用等について十分な説明を行うこと。
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8.3急性腎障害又は腎機能障害の増悪、重篤な肝障害、播種性血管内凝固症候群（DIC）があらわれ、致命的な経過をたどることがある。これらの症例では、腎機能障害、肝機能障害、血液障害等を同時に発現する重篤な症例が報告されている。
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8.3.1検査値の急激な悪化は、投与開始初期に発現することが多いので、投与前又は投与開始後速やかにBUN、クレアチニン、AST、ALT、LDH、CK、赤血球、血小板等の腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を実施すること。本剤投与中も、腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を頻回に実施し、投与後も継続して十分な観察を行うこと。
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8.3.2筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者では、病勢進展に伴う筋萎縮により血清クレアチニン値の低下を認める可能性があるため、一時点の血清クレアチニン値を基準値と比較するのではなく、血清クレアチニン値の推移を確認し、悪化傾向の有無を確認すること。また、BUN値は体内水分量等により変動するため、一時点のBUN値を基準値と比較するのではなく、BUN値の推移を確認し、悪化傾向の有無を確認すること。
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8.3.3筋萎縮のある患者では、投与開始前及び投与中定期的に、血清クレアチニン値・BUN値の測定に加えて、血清シスタチンCによる推定糸球体ろ過量の算出や、蓄尿によるクレアチニンクリアランスの算出等、筋肉量による影響を受けにくい腎機能評価を実施すること。
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8.3.4投与中に感染症等の合併症を発症し、抗生物質を併用した場合には、投与継続の可否を慎重に検討し、投与を継続する場合は特に頻回に検査を実施すること。また、投与終了後も頻回の検査を実施して観察を十分に行うこと。
- 〈脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善〉
- 8.4症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮すること。
9.1 合併症・既往歴等のある患者
- 〈効能共通〉
- 9.1.1脱水のある患者
投与に際し全身管理を徹底すること。急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。BUN/クレアチニン比が高いなど脱水状態が認められた患者では致命的な経過をたどる例が多く報告されている。
- 9.1.2感染症のある患者
投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。致命的な経過をたどる例が多く報告されている。全身状態の悪化により急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。
- 9.1.3心疾患のある患者
心疾患が悪化するおそれがある。また、腎機能障害があらわれるおそれがある。
- 〈脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善〉
- 9.1.4高度な意識障害（Japan Coma Scale 100以上：刺激しても覚醒しない）のある患者
投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。致命的な経過をたどる例が多く報告されている。
9.2 腎機能障害患者
- 9.2.1重篤な腎機能障害のある患者
投与しないこと。腎機能障害が悪化するおそれがある。
- 9.2.2腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）
投与に際し全身管理を徹底すること。急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。特に投与前のBUN/クレアチニン比が高い患者では致命的な経過をたどる例が多く報告されている。
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害が悪化するおそれがある。
9.5 妊婦
投与しないことが望ましい。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において本剤の乳汁移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
副作用があらわれた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。一般に高齢者では生理機能が低下しており、致命的な経過をたどる例が多く報告されている。
相互作用
10.2 併用注意(併用に注意すること)
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 抗生物質 （セファゾリンナトリウム、セフォチアム塩酸塩、ピペラシリンナトリウム等） |
腎機能障害が増悪するおそれがあるので、併用する場合には頻回に腎機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。 | 機序は不明であるが、本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎排泄型の抗生物質との併用により、腎臓への負担が増強する可能性が考えられる。 |
副作用
その他の副作用
| 副作用名 | 頻度 |
|---|---|
| ALP上昇 | 1〜5%未満 |
| ALT上昇 | 5%以上 |
| AST上昇 | 1〜5%未満 |
| BUN上昇 | 1〜5%未満 |
| CK上昇 | 1〜5%未満 |
| CK低下 | 1〜5%未満 |
| LDH上昇 | 1〜5%未満 |
| γ-GTP上昇 | 1〜5%未満 |
| ウロビリノーゲン陽性 | 頻度不明 |
| クレアチニン上昇 | 頻度不明 |
| そう痒感 | 頻度不明 |
| トリグリセライド上昇 | 1〜5%未満 |
| ビリルビン尿 | 1〜5%未満 |
| ヘマトクリット値減少 | 1〜5%未満 |
| ヘモグロビン減少 | 1〜5%未満 |
| 嘔吐 | 頻度不明 |
| 嘔気 | 1〜5%未満 |
| 多尿 | 頻度不明 |
| 尿中ブドウ糖陽性 | 1〜5%未満 |
| 注射部発疹 | 1〜5%未満 |
| 注射部発赤腫脹 | 1〜5%未満 |
| 熱感 | 1〜5%未満 |
| 発熱 | 1〜5%未満 |
| 発疹 | 1〜5%未満 |
| 発赤 | 頻度不明 |
| 白血球増多 | 1〜5%未満 |
| 白血球減少 | 1〜5%未満 |
| 紅斑（多形滲出性紅斑等） | 1〜5%未満 |
| 総ビリルビン値上昇 | 1〜5%未満 |
| 腫脹 | 1〜5%未満 |
| 膨疹 | 頻度不明 |
| 蛋白尿 | 1〜5%未満 |
| 血圧上昇 | 1〜5%未満 |
| 血小板増加 | 1〜5%未満 |
| 血小板減少 | 1〜5%未満 |
| 血尿 | 1〜5%未満 |
| 血清カリウム上昇 | 頻度不明 |
| 血清カリウム低下 | 1〜5%未満 |
| 血清カルシウム低下 | 1〜5%未満 |
| 血清コレステロール上昇 | 1〜5%未満 |
| 血清コレステロール低下 | 1〜5%未満 |
| 血清尿酸上昇 | 1〜5%未満 |
| 血清尿酸低下 | 1〜5%未満 |
| 血清総蛋白減少 | 1〜5%未満 |
| 赤血球減少 | 1〜5%未満 |
| 頭痛 | 頻度不明 |
薬物動態・作用機序
作用機序
18.1 作用機序
ヒドロキシルラジカル（・OH）等のフリーラジカルが虚血に伴う脳血管障害の主要な1因子であることは数多く報告されており、虚血ないし虚血―再開通時にはアラキドン酸代謝系の異常亢進等によりフリーラジカルの産生が増加する。このフリーラジカルは細胞膜脂質の不飽和脂肪酸を過酸化することにより細胞膜傷害ひいては脳機能障害を引き起こす。 また、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症並びに病勢進展は原因不明であるが、フリーラジカルによる酸化ストレスが関与している可能性が示唆されている。本剤は、フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳細胞（血管内皮細胞・神経細胞）の酸化的傷害を抑制する。 すなわち、脳梗塞急性期に対しては、脳浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現及び進展（増悪）を抑制することにより脳保護作用を示す。筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対しても、神経細胞の酸化的傷害を抑制することで病勢進展の抑制を示す。
18.2 脳梗塞急性期に対する作用
- 18.2.1脳神経保護作用
NAA（N-acetyl aspartate）は特異的生存神経細胞マーカーであり、脳梗塞発症直後より減少し24時間以降傷害組織ではほとんど観察されなくなるとされる。脳梗塞急性期患者に本剤を投与し、1H-MRS（magnetic resonance spectroscopy）により測定したところ、梗塞巣中心部のNAAは、第28病日においてコントロール群に比し有意に保持されていた8)。
- 18.2.2梗塞周辺領域血流量低下に対する抑制作用
脳梗塞急性期患者8例に本剤を投与し、133Xe-SPECT（シングルフォトン断層法）により局所脳血流量を測定したところ、機能予後（modified Rankin Scale）の良好例5例では、梗塞周辺領域の局所脳血流量低下に対して抑制作用が認められた9)。
18.3 脳虚血モデルに対する脳保護作用
- 18.3.1脳浮腫及び脳梗塞抑制作用、神経症候軽減作用
虚血性脳血管障害モデル（ラット）において、虚血後若しくは虚血再開通後の静脈内投与（3mg/kg）は、脳浮腫及び脳梗塞の進展を抑制し、随伴する神経症候を軽減した13),15),16),17),18)。
- 18.3.2遅発性神経細胞死抑制作用
前脳虚血再開通モデル（ラット）において、再開通直後の静脈内投与（3mg/kg）は、遅発性神経細胞死を抑制した14)。
18.4 フリーラジカル消去作用
- 18.4.1フリーラジカル消去作用及び脂質過酸化抑制作用
エダラボンは、ヒドロキシルラジカル消去作用を示した。また、ヒドロキシルラジカルによるリノール酸の過酸化及び脳ホモジネートの脂質過酸化を濃度依存的に抑制した。更に、水溶性及び脂溶性ペルオキシルラジカルによる人工リン脂質膜リポソームの脂質過酸化を抑制した19),20)（in vitro）。
- 18.4.2脳虚血モデルに対するフリーラジカル消去作用
ラット脳虚血モデルに対し脳保護作用を示した用量（3mg/kg）の静脈内投与は、虚血周辺部位及び虚血再開通部位におけるヒドロキシルラジカルの増加を抑制した13),14)。
- 18.4.3フリーラジカルによる血管内皮細胞傷害に対する抑制作用
1μMから15-HPETE（hydroperoxyeicosatetraenoic acid）による培養血管内皮細胞傷害を抑制した21)（in vitro）。
18.5 筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態に関連した試験
家族性ALSの原因遺伝子とされる変異型スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）を導入したトランスジェニックラットに対し、エダラボン3mg/kg/hを1時間かけて静脈内投与（2日間投与し2日間休薬を繰り返す用法）し、ラットの正向反射消失時まで投与したとき、四肢の運動機能を総合的に評価する傾斜板の角度について、雌で有意な低下抑制作用が認められた22)。
薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人男子5例に本剤を体重1kg当たり0.5mg、30分かけて1日2回2日間反復点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである。蓄積性は認められなかった1)。
| 薬物動態パラメータ | 健康成人男子 （5例） |
|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 888±171 |
| t1/2α（h） | 0.27±0.11 |
| t1/2β（h） | 2.27±0.80 |
（mean±S.D.）
16.3 分布
- 16.3.1蛋白結合率
エダラボン（5μM及び10μM）のヒト血清蛋白及びヒト血清アルブミンに対する結合率は、92%及び89～91%であった2)（in vitro）。
16.4 代謝
健康成人男子及び健康高齢者における本剤の主要代謝部位は肝臓と推定され、血漿中における主代謝物は硫酸抱合体であり、グルクロン酸抱合体も検出された。一方、尿中においては主代謝物はグルクロン酸抱合体であり、硫酸抱合体も認められた1)。
16.5 排泄
健康成人男子及び健康高齢者に本剤を1日2回2日間反復点滴静脈内投与（0.5mg/kg/30分×2回/日）したとき、各回投与12時間までに尿中に未変化体として0.7～0.9%、代謝物として71.0～79.9%が排泄された1)。
16.6 特定の背景を有する患者
- 16.6.1高齢者
65歳以上の健康高齢者5例に本剤を体重1kg当たり0.5mg、30分かけて1日2回2日間反復点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである。血漿中未変化体濃度は健康成人男子とほぼ同様に消失し、蓄積性は認められなかった1)。
| 薬物動態パラメータ | 健康高齢者 （5例） |
|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 1041±106 |
| t1/2α（h） | 0.17±0.03 |
| t1/2β（h） | 1.84±0.17 |
（mean±S.D.）
注）本剤の脳梗塞急性期で承認された1回用量は30mg、筋萎縮性側索硬化症（ALS）で承認された1回用量は60mgである。
- 16.6.2腎機能障害者
軽度腎機能障害者（6例）、中等度腎機能障害者（8例）又は腎機能正常者（8例）にエダラボン30mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである3)。腎機能障害の程度に伴い、t1/2の平均値は延長する傾向が認められた。腎機能正常者に対するCmax、AUC0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）はそれぞれ軽度腎機能障害患者で1.150（0.967-1.366）、1.202（0.991-1.457）、中等度腎機能障害者で1.247（1.063-1.463）、1.294（1.083-1.547）であった。
| 薬物動態パラメータ | 軽度腎機能障害 | 中等度腎機能障害 | 腎機能正常 |
|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 545.4±92.59 | 593.2±115.4 | 475.9±95.32 |
| AUC0-∞（ng・h/mL） | 771.0±153.6 | 826.4±149.4 | 644.9±153.1 |
| t1/2（h） | 5.38±6.04 | 7.31±5.83 | 2.87±0.38 |
（mean±S.D.）
注）ALSで承認された1回用量は60mgである。 軽度：eGFRが60～89mL/分/1.73m2、中等度：eGFRが30～59mL/分/1.73m2、正常：eGFR≧90mL/分/1.73m2
-
16.6.3肝機能障害者
-
(1)重度肝機能障害者（6例）又は肝機能正常者（6例）にエダラボン30mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである4)。Cmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）はそれぞれ1.203（0.819-1.766）及び1.190（0.835-1.696）であった。
| 薬物動態パラメータ | 重度肝機能障害 | 肝機能正常 |
|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 347.6±146.8 | 280.3±101.0 |
| AUC0-∞（ng・h/mL） | 497.0±183.8 | 416.3±165.0 |
| t1/2（h） | 3.88±1.12 | 9.51±6.62 |
（mean±S.D.）
注）ALSで承認された1回用量は60mgである。 重度：Child-Pugh分類C
- (2)軽度肝機能障害者（8例）、中等度肝機能障害者（6例）又は肝機能正常者（8例）にエダラボン30mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである4)。肝機能正常者に対するCmax、AUC0-∞の幾何平均値の比（90%信頼区間）はそれぞれ軽度肝機能障害患者で1.203（0.992-1.458）、1.065（0.860-1.320）、中等度肝機能障害者で1.235（1.003-1.521）、1.142（0.906-1.440）であった。
| 薬物動態パラメータ | 軽度肝機能障害 | 中等度肝機能障害 | 肝機能正常 |
|---|---|---|---|
| Cmax（ng/mL） | 538.1±182.3 | 533.4±88.57 | 429.0±44.36 |
| AUC0-∞（ng・h/mL） | 727.6±262.0 | 751.5±148.3 | 654.3±107.2 |
| t1/2（h） | 3.14±0.58 | 4.37±1.90 | 4.70±6.92 |
（mean±S.D.）
注）ALSで承認された1回用量は60mgである。 軽度：Child-Pugh分類A、中等度：Child-Pugh分類B