モディオダール錠100mg

18.1 作用機序

モダフィニルの詳細な作用機序は不明だが、以下の知見が得られている。

1. 18.1.1ラット、ネコ及びモルモットにおいて、視床下部及びその近傍における神経細胞の活性化23)、GABAの遊離抑制作用24),25),26)及びヒスタミン遊離作用27),28)が認められた。

2. 18.1.2 In vitro試験においてドパミン受容体に親和性を示さず29)、ドパミントランスポーターに対する親和性（Ki=2.05μM）30)も弱かった。しかしながら、ラットにおいて側坐核からのドパミン遊離作用26)が認められており、GABA神経系を介した間接的な作用であることが示唆された。

18.2 覚醒促進作用

1. 18.2.1過眠症モデルであるナルコレプシー犬にモダフィニル5mg/kg、10mg/kgを静脈投与したとき、用量の増加に伴い覚醒時間が延長した31)。

2. 18.2.2雄ラットにモダフィニル30mg/kg、100mg/kg、300mg/kgを腹腔内投与したとき、用量の増加に伴って覚醒時間が延長した。また、作用消失時に代償性のノンレム睡眠は認められなかった32)。

3. 18.2.3睡眠時呼吸障害モデル犬にモダフィニル10mg/kgを静脈内投与したとき、総睡眠時間は短縮し、覚醒時間が延長した。また、睡眠潜時が有意に延長した33)。

16.1 血中濃度

1. 16.1.1単回投与

健康成人男性24例にモダフィニル50mg、100mg、200mg及び400mg注）を空腹時単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与後1.9～3.0時間にピークに達し、以後9.9～14.8時間の半減期で消失した。また、未変化体のAUC0-∞及びCmaxに用量直線性が認められた2)。

平均値±標準偏差

注）本剤の承認された1日最大投与量は300mgである。

2. 16.1.2反復投与

健康成人男性18例にモダフィニル100mg、200mg及び300mgを1日1回7日間反復経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与4日目に定常状態に達した。また、未変化体のAUC0-24及びCmaxに用量直線性が認められた3)。

－：算出せず、平均値±標準偏差

16.2 吸収

1. 16.2.1食事の影響

健康成人男性12例に、モダフィニル200mgをクロスオーバー法で食後又は空腹時に単回経口投与した場合、血漿中未変化体の薬物動態パラメータに差が認められなかったことから、本剤の吸収に対する食事の影響はないものと考えられた4)。

平均値±標準偏差

16.3 分布

1. 16.3.1蛋白結合率

ヒト血漿蛋白結合率は約60%であり、主にアルブミンと結合する。モダフィニル200mg/日投与により定常状態に達した後の血清を用いたex vivo試験において、モダフィニルはワルファリン、ジアゼパム及びプロプラノロールの蛋白結合に影響を及ぼさなかった5)。

16.4 代謝

1. 16.4.1代謝経路

モダフィニルは加水分解による脱アミド化、S酸化、水酸化及びグルクロン酸抱合を通して代謝される6)。

2. 16.4.2薬物代謝酵素

ヒト肝実質初代培養細胞を用いたin vitro試験でモダフィニルはCYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4を濃度依存的に誘導することが認められた。ヒト肝実質細胞を用いたin vitro試験でモダフィニルはCYP2C9活性を濃度依存的に阻害することが認められた。ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験でモダフィニル及び代謝物であるスルホン体は可逆的にCYP2C19を阻害することが認められた7)。

16.5 排泄

健康成人男性6例（外国人）に、14C-モダフィニル200mgを単回経口投与したとき、投与量の約80%が投与11日までの尿中に排泄された。糞中は1%であった。血漿及び尿中の主たる代謝物はモダフィニルアシッドであった。未変化体として排泄される量は投与量の10%未満である6)。

16.6 特定の背景を有する患者

1. 16.6.1腎機能障害患者における薬物動態

腎機能障害患者（外国人）10例（平均クレアチニンクリアランス：16.6mL/min）にモダフィニル200mgを単回経口投与したとき、健康成人男性（外国人）に比し、血漿中未変化体の薬物動態パラメータに変化はなかったが、不活性代謝物であるモダフィニルアシッドのCmax、AUC0-∞の増加が認められた8)。

2. 16.6.2肝機能障害患者における薬物動態

肝機能障害患者（外国人）9例にモダフィニル200mgを8日間経口投与したとき、健康成人男性（外国人）に比し、未変化体のCmax、AUC0-∞が有意に増加した。主たる代謝物であるモダフィニルアシッドは、健康成人男性に比し、投与1日目にCmax、AUC0-12の有意な低下、Tmaxの有意な延長が認められたが、投与8日目では差は認められなかった9)。

3. 16.6.3高齢者における薬物動態

健康高齢男性（外国人）6例に、モダフィニル200mgを単回経口投与したとき、非高齢男性（外国人）に比し、クリアランスの低下及びCmax、AUC0-∞の増加が認められたが、他の薬物動態パラメータに差は認められなかった10) 。

平均値±標準偏差 t-test、非高齢男性との比較、＊：p<0.05

16.7 薬物相互作用

1. 16.7.1メチルフェニデート塩酸塩

健康成人男性（外国人）を対象としたモダフィニル（200mg）とメチルフェニデート塩酸塩（40mg）の単回経口投与による併用試験の結果、モダフィニルのTmaxが約1時間延長した以外、両剤の薬物動態に有意な変化は認められなかった11)。

2. 16.7.2クロミプラミン

健康成人男性（外国人）を対象にモダフィニル（200mg/日）を3日間投与し、その1日目にクロミプラミン（50mg）を単回併用したところ、両剤の薬物動態に有意な変化は認められなかったが、CYP2D6が欠損したナルコレプシー患者（外国人）1例でクロミプラミン及び代謝物デスメチルクロミプラミン血中濃度の上昇が認められたとの報告がある。これは、クロミプラミンの主たる代謝経路はCYP2D6で、副次的な代謝経路はCYP2C19によるN-脱メチル化であり、CYP2D6の欠損者ではCYP2C19によるクロミプラミンの代謝の寄与が大きくなる。モダフィニルの併用投与によりCYP2C19が阻害され、その結果として血漿中クロミプラミン及びその活性代謝物が上昇したと考えられる12),13)。

3. 16.7.3エチニルエストラジオール・ノルゲスチメート合剤及びトリアゾラム

エチニルエストラジオール・ノルゲスチメート合剤及びトリアゾラムを服用中の女性被験者（外国人）を対象にモダフィニル200mg/日を7日間、その後400mg/日を21日間経口投与した結果、エチニルエストラジオールのCmaxが平均11%、AUC0-24が18%減少した。また、トリアゾラムのCmax、AUC0-∞はそれぞれ42%、59%低下し、トリアゾラムのT1/2は約1時間短くなった14)。

4. 16.7.4シクロスポリン

臓器移植を受け、シクロスポリン服用中の41歳の女性（外国人）にモダフィニル200mg/日を1ヵ月間経口投与した結果、CYP3A4の基質であるシクロスポリン血中濃度が50%低下した15)。